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新規がん抑制遺伝子ASK2の発現制御機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 20012011
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

武田 弘資  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (10313230)

研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
12,400千円 (直接経費: 12,400千円)
2009年度: 6,200千円 (直接経費: 6,200千円)
2008年度: 6,200千円 (直接経費: 6,200千円)
キーワード発癌 / MAPキナーゼ / ストレス / アポトーシス / 炎症
研究概要

我々は、ストレス応答MAPキナーゼ経路(JNKならびにp38経路)の制御因子である新規MAP3K分子ASK2を見出し、ノックアウトマウスを用いた二段階皮膚腫瘍形成実験により、ASK2が腫瘍形成の抑制に働くことを明らかにしている。ヒトにおいては、多くの消化器系がんの細胞株、とくに食道がん細胞株においてASK2の発現が低下しており、食道がん原発巣における免疫組織化学染色によるASK2の発現検討では、約半数の組織において、周囲正常組織と比較してASK2の発現が低下していた。このような結果からASK2が食道発がんに対しても抑制的に働くことを予想し、マウスへの4-NQO投与による食道発がん実験を行った。その結果、野生型マウスにおいては多数の扁平上皮がんが形成されたのに対して、ASK2ノックアウトマウスにおいては形成された腫瘍数が少ないことが明らかとなり、予想に反して、少なくともマウス食道における化学発がん系ではASK2は発がんの促進に働くことが示唆された。さらに、マウスの食道におけるASK2の発現をin situ hybridizationにて検討したところ、ASK2はおもに粘膜上皮の基底細胞層に発現していた。ASK2発現細胞層は4-NQOの短期投与に応答して肥厚し、ASK2ノックアウトマウスにおいてはその肥厚が少ない傾向が認められたことから、ASK2は4-NQOに応答した細胞増殖に関わっている可能性が考えられる。以上の結果より、ASK2は、恐らくは組織や発がん刺激の違いに応じて、がんの抑制にも促進にも働きうることが示唆され、その機能を制御する機構を明らかにしていくことが今後の重要な課題である。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて 2010 2009 2008 2007

すべて 雑誌論文 (15件) (うち査読あり 15件) 学会発表 (7件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Hyperactivity in novel environment with increased dopamine and impaired novelty preference in apoptosis signal-regulating kinase 1(ASK1)-deficient mice2010

    • 著者名/発表者名
      Kumakura, K., et al.
    • 雑誌名

      Neurosci.Res. 66

      ページ: 313-320

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ubiquitin-like sequence in ASK1 plays critical roles in the recognition and stabilization by USP9X and oxidative stress-induced cell death2009

    • 著者名/発表者名
      Nagai, H, et al.
    • 雑誌名

      Mol.Cell 36

      ページ: 805-818

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A TNF-and c-Cbl-dependent FLIP(S)-degradation pathway and its function in Mycobacterium tuberculosis-induced macrophage apoptosis2009

    • 著者名/発表者名
      Kundu M, et al.
    • 雑誌名

      Nat.Immunol. 10

      ページ: 918-926

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mitochondrial Phosphoglycerate mutase 5 uses alternate catalytic activity as a protein serine/threonine phosphatase to activate ASK12009

    • 著者名/発表者名
      Takeda, K., et al.
    • 雑誌名

      Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 13

      ページ: 653-664

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Signaling pathways in invertebrate immune and stress response2009

    • 著者名/発表者名
      Hatanaka, R., et al.
    • 雑誌名

      Invertebrate Survival Journal 6

      ページ: 32-43

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stress-Activated MAP Kinase Cascades in Cellular Senescence2009

    • 著者名/発表者名
      Maruyama, J., et al.
    • 雑誌名

      Curr.Med.Chem. 16

      ページ: 1229-1235

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ASK1 and ASK2 differentially regulate the counteracting roles of apoptosis and inflammation in tumorigenesis2009

    • 著者名/発表者名
      Iriyama, T., et al.
    • 雑誌名

      EMBO J. 28

      ページ: 843-853

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] USP14 inhibits ER-associated degradation via interaction with IRE1alpha2009

    • 著者名/発表者名
      Nagai, A., et al.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 379

      ページ: 995-1000

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Signaling pathways in invertebrate immune and stress response2009

    • 著者名/発表者名
      Hatanaka, R., et.al.
    • 雑誌名

      Invertebrate Survival Journal 6

      ページ: 32-43

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stress-Activated MAP Kinase Cascades in Cellular Senescence2009

    • 著者名/発表者名
      Maruyama, J., et.al.
    • 雑誌名

      Curr. Med. Chem 16

      ページ: 1229-1235

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ASK1 and ASK2 differentially regulate the counteracting roles of apoptosis and inflammation in tumorigenesis2009

    • 著者名/発表者名
      Iriyama, T., et.al.
    • 雑誌名

      EMBO J. 28

      ページ: 843-853

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] USP14 inhibits ER-associated degradation via interaction with IRE lalpha2009

    • 著者名/発表者名
      Nagai, A., et.al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 379

      ページ: 995-1000

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ALS-linked mutant SOD1 induces ER stress-and ASK1-dependent motor neuron death by targeting Derlin-12008

    • 著者名/発表者名
      Nishitoh, H., et.al.
    • 雑誌名

      Genes Dev 22

      ページ: 1451-1464

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Requirement of reactive oxygen species-dependent activation of ASK1-p38 MAP kinase pathway for extracelluler ATP-induced apoptosis in macrophage2008

    • 著者名/発表者名
      Noguchi, T., et.al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem 283

      ページ: 7657-7665

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 (ASK1) in stress and immune response2008

    • 著者名/発表者名
      Takeda, K., et.al.
    • 雑誌名

      Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 48

      ページ: 199-225

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] ASKファミリー分子によるストレス応答の制御と疾患2010

    • 著者名/発表者名
      武田弘資
    • 学会等名
      第149回日本獣医学会学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-03-26
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 新規プロテインホスファターゼPGAM5によるASK1の活性化機構2009

    • 著者名/発表者名
      武田弘資, 他
    • 学会等名
      第51回歯科基礎医学会学術大会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 新規プロテインフォスファターゼPGAM5によるASK1の活性制御2009

    • 著者名/発表者名
      武田弘資, 他
    • 学会等名
      第68回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 新規プロテインホスファターゼPGAM5によるASK1の活性化機構2009

    • 著者名/発表者名
      武田弘資, 他
    • 学会等名
      第4回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
    • 発表場所
      熊本
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] PGAM5 is a novel serine/threonine protein phosphatase that activates ASK12009

    • 著者名/発表者名
      Takeda, K., et.al.
    • 学会等名
      Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
    • 発表場所
      Canada, British Columbia
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] ASK1の活性と機能の新たな制御機構(シンポジウム)2008

    • 著者名/発表者名
      武田弘資, 一條秀憲
    • 学会等名
      BMB2008第31回日本分子生物学会年会第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] PGAM5 is a novel serine/threonine protein phosphatase that activates ASK12007

    • 著者名/発表者名
      Takeda, K., et.al.
    • 学会等名
      FASEB Summer Research Conferences
    • 発表場所
      USA, Colorado
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [図書] 創薬科学の魅力 -東京大学大学院薬学系研究科からの発信-2010

    • 著者名/発表者名
      武田弘資, 他
    • 出版者
      廣川書店
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] Protein Misfolding Disorders : A Trip into the ER(ed Hetz, C.)2009

    • 著者名/発表者名
      Nishitoh, H., et al.
    • 出版者
      Bentham Science Publishers
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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