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C型肝炎ウイルスによる肝発癌機構の解明:細胞内標的の探索と治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20012013
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

小池 和彦  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80240703)

研究分担者 森屋 恭爾  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00272550)
新谷 良澄  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80261965)
研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
11,800千円 (直接経費: 11,800千円)
2009年度: 5,900千円 (直接経費: 5,900千円)
2008年度: 5,900千円 (直接経費: 5,900千円)
キーワードC型肝炎ウイルス / 肝発癌 / トランスジェニックマウス / ミトコンドリア / 酸化ストレス / 脂質代謝
研究概要

C型慢性肝炎患者においては、いくつかの肝細胞内機能異常が見出さている。核を介した遺伝情報システム異常、小胞体や核における蛋白合成・輸送・分解の異常、そしてミトコンドリアにおけるエネルギー代謝の異常である。私たちはこれまで、主にC型肝炎ウイルス(HCV)コア遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを用いて、HCVの肝発癌への直接的な作用を明らかにしてきた。発癌前の肝ではMAPKシグナル伝達経路が活性化され、HCVは細胞内の遺伝情報システムの異常をもたらすことが明らかとなった。一方、コア蛋白は肝において炎症不在下に酸化ストレス(ROS)発生を亢進させている。コア蛋白を発現している肝細胞ではミトコンドリア機能の異常が存在し、それが酸化ストレス産生に関与していることが明らかにされた。これまでのデータでは、ミトコンドリアのコンプレックス1が主な障害箇所であったが、今回、ミトコンドリア・シャペロンであるプロヒビチンを介してコンプレックス4の機能障害も引き起こし、酸化ストレスの増加へ繋がることも明らかとなった。
今回、免疫抑制剤であるタクロリムスがコア蛋白によって引き起こされている肝細胞ミトコンドリア電子伝達系機能障害の改善を介して、脂肪酸増加→PPARα活性化→酸化ストレス増加→ミトコンドリア機能障害→脂肪酸増加という負のスパイラルを改善することが明らかになった。HCVを排除できないC型慢性肝炎患者における肝疾患進行抑制へ向けて重要な意義をもつと考えられる。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2009 2008

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (1件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Proteomics analysis of mitochondrial proteins reveals overexpression of a mitochondrial protein chaperone, prohibitin, in cells expressing hepatitis C virus core protein2009

    • 著者名/発表者名
      Tsutsumi T, Matsuda M,…, Koike K.
    • 雑誌名

      Hepatology 50

      ページ: 378-386

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tacrolimus ameliorates metabolic disturbance and oxidative stress caused by hepatitis C viruscore protein : Analysis using mouse model and cultured cells2009

    • 著者名/発表者名
      Moriya K, Miyoshi H,…, Koike K.
    • 雑誌名

      Am J Pathol 175

      ページ: 1515-1524

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hepatitis B virus X protein shifts hepatic Smad3-mediated signaling from tumor-suppression to oncogenesis in chronic hepatitis B2009

    • 著者名/発表者名
      Murata M, Matsuzaki K,…, Koike K.
    • 雑誌名

      Hepatology 492

      ページ: 1203-1217

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Experimental models of hepatocellular carcinoma2008

    • 著者名/発表者名
      Newell P, et.al.
    • 雑誌名

      J Hepatol 48

      ページ: 858-879

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] PPAR-a is essential for severe hepatic steatosis and hepatocellular carcinoma induced by HCV core protein2008

    • 著者名/発表者名
      Tanaka N, et.al.
    • 雑誌名

      J Clin Invest 118

      ページ: 683-694

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hepatitis C virus core protein induces spontaneous and persistent activation of peroxisome proliferator-activated receptor alpha in transgenic mice : Implications for HCV-associated heoatocarcinogenesis2008

    • 著者名/発表者名
      Tanaka N, et.al.
    • 雑誌名

      Int J Cancer 122

      ページ: 124-131

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Animal models in HCC research2009

    • 著者名/発表者名
      Koike K.
    • 学会等名
      3rd International Kobe Liver Symposium on HCC with a JSH-ILCA Joint Scientific Session
    • 発表場所
      Kobe
    • 年月日
      2009-05-28
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] 肝臓病診療Q&A2009

    • 著者名/発表者名
      小池和彦, 他
    • 総ページ数
      31
    • 出版者
      中外医学社
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] NASH診療best approach2008

    • 著者名/発表者名
      小池和彦、他
    • 総ページ数
      20
    • 出版者
      中外医学社
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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