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自然免疫制御因子ASCによるATP代謝制御とオートファジーに伴う細胞死の制御

研究課題

研究課題/領域番号 20012020
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関信州大学

研究代表者

谷口 俊一郎  信州大学, 医学系研究科, 教授 (60117166)

研究分担者 相良 淳二  信州大学, 医学部, 教授 (10225831)
研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
12,800千円 (直接経費: 12,800千円)
2009年度: 6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
2008年度: 6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
キーワードASC / 細胞死 / エネルギー産生 / 癌 / オートファジー / メチル化 / ATP / サイクリンD / 炎症 / 平滑筋細胞 / カスペース1
研究概要

研究目的:自然免疫制御因子であり、その発現がメチル化で制御されるASC遺伝子の新規機能としてエネルギー代謝とオートファジーに伴う細胞死の制御と制御への関与が示唆され、この機序解明を目指す。
このために、行った検討とその結果は以下のとおりである。
1) ASC欠損平滑筋細胞ではオートファジーが頻度高く、ATP産生系が低下しており、その補償機能としてのAMPKの活性化を観察した。オートファジーが生存に必要か否かをその阻害剤3MA処理によって調べたところ、細胞生存数は低下した。オートファジーが生存に関与することは判明したが、高頻度に生じ易いのは、ASC欠損による直接の影響というより、ASC欠損によるエネルギー産生機能低下に起因すると考えられた。ASC欠損細胞のAMPKの活性をcompound Cで阻害すると、細胞生存は低下した。その時興味深い現象として、核内にASC野生型細胞に比べ大量に存在するp27^<kip>が細胞質に移行した。ASC依存的p27^<kip>発現制御と核内外の移動の可能性を考えたが、いずれもAMPKに依存し、ASCは関与するとしても間接的と考えられた。
2) 平滑筋細胞を飢餓状態にしたとき、ASC欠損細胞は野生型に比べ生存し易いと示唆される結果を得ているが、この際のBc12ファミリーの関与を調べた。飢餓状態でのBc12とBax, Beclinとの比を調べると、野生型に比べ、Bc12の占める割合がASC欠損細胞で圧倒的に高く、これが細胞生存能を上げることに関与すると考えれたが、ASCがBc12発現に関わる機序解明は今後の課題である。
3) ATP産生が低いASC欠損細胞にATPを添加すると細胞死が誘導された。従って、上記の諸現象の一番上流はATP産生制御にあるとも考えられ、ミトコンドリアとASCとの直接の相互作用を調べるべく、抗ASC抗体を用いて免疫沈降、質量分析器による解析を進め、数種の反応分子を同定した。しかし、まだエネルギー産生系に関わる分子との直接的反応は検出されておらず、今後の検討課題である。
4) 癌細胞株の一部においては、ASC過剰発現によって増殖が抑制されることを見出した。この系においてのASCの作用点を解析し、上記の内容とも比較しつつ、ASCの細胞増殖、細胞死に関わる作用をASCと相互作用する分子の同定を介して明らかにすべく検討を継続中である。
研究の重要性と意義:感染、炎症、細胞死制御という全てことに直接関わるASCに着目し、発癌や進展におけるその役割を解明する一環として行われている。感染、炎症、細胞死制御は発癌と進展においてきわめて重要な事柄であり、しかもASCがエピジェネティカルな発現制御を受ける点、その分子機序解明は癌形質の不安定性理解にもつながると期待している。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2010 2009 2008

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (14件)

  • [雑誌論文] Exercise Effects on Methylation of ASC Gene.2010

    • 著者名/発表者名
      Nakajima K, Takeoka M, Mori M, Hashimoto S, Sakurai A, Nose H, Higuchi K, Itano N, Shiohara M, Oh T Taniguchi S.
    • 雑誌名

      Int.J.Sports Med. 30

      ページ: 1-5

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Contribution of TIR domain-containing adapter inducing IFN-β mediated IL-18 Release to LPS-induced liver injury in mice.2009

    • 著者名/発表者名
      Imamura M, Tsutsui H, Yasuda K, Yumikura-Futatsugi S, Mitani K, Uchiyama R, Hayashi S, Akira S, Taniguchi S, Nico Van Rooijen, Jurg Tschopp, Yamamoto T, Fujimoto J, Nakanishi K.
    • 雑誌名

      J.Hepatol. 51

      ページ: 333-341

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Splice Variant of ASC Regulates IL-β Release and Aggregates Differently from Intact ASC.2009

    • 著者名/発表者名
      Matsushita K, Takeoka M, Sagara J, Itano N, Kurose Y, Nakamura A, Taniguchi S.
    • 雑誌名

      Mediators Inflamm. 2009

      ページ: 287387-287387

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Critical role of bone marrow apoptosis-associated speck-like protein, an inflammasome adaptor molecule, in neointimal formation after vascular injury in mice. 82008

    • 著者名/発表者名
      Yajima N, Takahashi M, Morimoto H, Shiba Y, Takahashi Y, Masumoto J, Ise H, Sagara J, Nakavama J, Taniguchi S, Ikeda U.
    • 雑誌名

      Circulation 17

      ページ: 3079-3087

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of ASC in the Mouse Model of Helicobacter pylori Infection2008

    • 著者名/発表者名
      Benoit BN, Kobayashi M, Kawakubo M, Takeoka M, Sano K, Zou J, Itano N, Tsutsui H, Noda T, Fukuda M, Nakavama J. Taniauchi S
    • 雑誌名

      J. Histochem & Cytochem 271

      ページ: 9-12

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Microenvironment-dependent function of ASC, a mediator protein for inflammasome and cell death, in carcinogenesis.2010

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi S, Kitazawa M, Okada N, Asano H, Itano N, Takeoka M.
    • 学会等名
      8^<th> Joint Conference of the American Association for Cancer Research and the Japanese Cancer Association
    • 発表場所
      Hawai, USA
    • 年月日
      2010-02-07
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ASC Deleted Mice Are Resistant to Collagen-Induced Arthritis.2009

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki H, Takeoka M, Ehara T, Itano N, Kato H, Taniguchi S.
    • 学会等名
      ACR/ARHP Scientific Meeting
    • 発表場所
      Philadelphia, USA
    • 年月日
      2009-10-20
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] The role of apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD(ASC) in tumor immunosurveillance.2009

    • 著者名/発表者名
      Okada N, Zou Jian, Kitazawa M, Kobayashi N, Takeoka M, Itano N, Taniguchi S.
    • 学会等名
      68^<th> Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
    • 発表場所
      Yokohama
    • 年月日
      2009-10-02
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Beta-catenin accmulation and ASC-mediated inflammation promote intestinal carcinogenesis in AhR-deficient mice.2009

    • 著者名/発表者名
      Ikuta T, Kobayashi Y, Kitazawa M, Itano N, Kurosumi M, Fujii Y, Taniguchi S, Kawajiri K.
    • 学会等名
      68^<th> Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
    • 発表場所
      Yokohama
    • 年月日
      2009-10-02
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Effects of high-intensity interval walking training from epigenetic point of view, focusing on methylation of ASC gene.2009

    • 著者名/発表者名
      谷口俊一郎
    • 学会等名
      第4回国際シンポジウム/2009年度成果発表会
    • 発表場所
      軽井沢
    • 年月日
      2009-08-03
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 腫瘍免疫におけるApotosi9-associated speck-like protein containing a CARD (ASC)の役割2009

    • 著者名/発表者名
      岡田ぎさ、鄒健、竹岡みち子、板野直樹、谷口俊一郎
    • 学会等名
      第18回日本がん転移学会学術集会・総会
    • 発表場所
      旭川
    • 年月日
      2009-07-23
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Cytosolic Pattern Recognition byMicrobes and Danger Signals Repeats Recognizing Pathogen-Associated Molecular Patterns, Have Been Gatnering Attention in the Field of Innate Tmmunity.2009

    • 著者名/発表者名
      Shun' ichiro Taniguchi
    • 学会等名
      The 9^<th> World Congress on Inflammation
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      2009-07-08
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Apoptosis-associated speck-like protein(ASC) promotes cell death through induction of cyclin D12008

    • 著者名/発表者名
      高橋康子、相原淳二、板野直樹、谷口俊一郎
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会第81回日本生化学学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2008-12-09
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Apoptosis-associated speck-like protein(ASC) promotes cell death through induction of cvclin D12008

    • 著者名/発表者名
      高橋康子、高橋将文、板野直樹、相良淳二、谷口俊一郎
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2008-10-28
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] ASC regulates tumor immunity by IL-18/IFN-gamma axis2008

    • 著者名/発表者名
      鄒健、三好征司、小林宣隆、ベノイトベカレ ニュマ、竹岡みち子、板野直樹、谷口俊一郎
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2008-10-28
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Role of ASC protein in the mouse model of Helicobacter pyliro infection2008

    • 著者名/発表者名
      BEKALE NGUEMA BENOIT, Michiko Takeoka, Naoki Itano, JunNakayama, Shun'ichiro Taniguchi
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2008-10-28
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Chronic High-Intensity Walking Exercise Alters DNA Methylation in Normal Middle-Aged and Older Subjects to Younger State2008

    • 著者名/発表者名
      Koki Nakajima, Michiko Takeoka, Masyuki Mori, Akihiro Sakurai, Hiroshi Nose, Keiichi Higuchi, Naoki Itano and Shun'ichiro Taniguchi
    • 学会等名
      7th World Congress on Aging and Physical Activity
    • 発表場所
      Tsukuba
    • 年月日
      2008-07-27
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 自然免疫と細胞死を制御する蛋白質ASCの腫瘍免疫における役割 : 欠損マウスを用いた解析2008

    • 著者名/発表者名
      鄒健、三好征司、小林宣隆、竹岡みち子、板野直樹、谷口俊一郎
    • 学会等名
      第17回日本がん転移学会学術集会・総会
    • 発表場所
      鹿児島
    • 年月日
      2008-07-25
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] ウォーキング運動のエピジェネティック効果-ASC遺伝子のメチル化に着目して-(第3報)2008

    • 著者名/発表者名
      中島弘毅, 竹岡みち子, 森政之, 櫻井晃洋, 能勢博, 樋口京一, 板野直樹, SUGRC, 谷口俊一郎
    • 学会等名
      第31回日本基礎老化学会
    • 発表場所
      松本
    • 年月日
      2008-06-12
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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