大腸上皮幹細胞の加齢による変化と発癌への関与

• 研究課題/領域番号: 20012039
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森 正樹 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70190999)
• 研究分担者: 永野 浩昭 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10294050)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 11,000千円 (直接経費: 11,000千円); 2009年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円); 2008年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
• キーワード: 大腸 / 上皮 / 幹細胞 / 加齢 / 発癌 / p16 / p53 / RB

研究概要

大腸癌は本邦で最も頻度が高い癌の1つである。一般に固形癌は高齢者に多いが、超高齢化社会に突入する本邦において、当該疾患の重要性は高い。近年、各種組織幹細胞と加齢との関連、組織幹細胞と発癌との関連が報告されている。しかし大腸において、加齢現象の帰結としての組織老化と発癌の関係について、幹細胞の観点から包括的に行った研究はこれまでほとんどなかった。第9染色体短腕上のCDKN2A遺伝子座(dual-coding gene)にはアミノ酸配列と機能が全く異なる2種類の癌抑制遺伝子、p16^<INK4a>および、p14^<ARF>(マウスでは.p19^<ARF>)がコードされている。両遺伝子産物は加齢マーカーとしても注目されており、最近、p16^<INK4a>は組織幹細胞の加齢現象に深く関わり、p19^<ARF>はp53とともにアンチエイジングと抗腫瘍効果に関与することが示された。本研究はこの2つの遺伝子p16^<INK4a>、p14^<ARF>に注目し、大腸における上皮幹細胞の加齢性変化と発癌過程における両遺伝子の役割を解明することを目指した。pathway解析などを用いた包括的な遺伝子解析により、p19^<ARF>、p16^<INK4a>、p53、RBおよびその上流、下流に位置する遺伝子の発現状況を調査した。本研究は発癌を組織幹細胞の加齢との関連において研究しようとするものであり、組織幹細胞の加齢における変化という観点から発癌を観察することに意義があり、本領域の推進に寄与できる。

研究成果

• [雑誌論文] Defined factors induced reprogramming of gastrointestinal cancer cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi N., et al
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Su 107 ページ: 40-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of uPAR mRNA in peripheral blood is a favourite marker for metastasis in gastric cancer cases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kita Y., et al
  • 雑誌名: Br J Cancer 13 ; 100(1) ページ: 153-159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Over-and under-expressed micro RNAs in human colorectal cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Motoyama K., et al
  • 雑誌名: Int J Oncol 34 ページ: 1069-1075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Important matters to identify robust markers for metastasis and recurrence in solid cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mimori K., et al
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 16(4) ページ: 1070-1071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer stem cells : gastrointestinal cancers. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishii H., et al
  • 雑誌名: Stem Cells and Cancer, Human PressEds ページ: 155-163
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative u-PAR gene expression in bone marrow indicates the potential power of recurrence in breast cancer cases (2009)
  • 著者名/発表者名: Mimori K., et al
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 16 ページ: 2035-2041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological significancer of stanniocalcin 2 gene expression in colorectal cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Ieta K., et al
  • 雑誌名: Int J Cancer 125 ページ: 926-931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic susceptibility to gastrointestinal cancer : minireview of the genomewide studies (2009)
  • 著者名/発表者名: Tokuoka M., et al
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 16 ページ: 1783-1788
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow and peripheral blood expression of ID/in human gastric carcinoma patients is a bona fide indicator of lymph node and peritoneal metastasis (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwatsuki M., et al
  • 雑誌名: Br J Cancer 100 ページ: 1937-1942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic value of tumor-infiltrating FOXP3+ regulatory T cells in patients with hepatocellular carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasaki A., et al
  • 雑誌名: Eur J Surg Oncol 34 ページ: 173-179
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集にあたって (2009)
  • 著者名/発表者名: 森正樹
  • 雑誌名: 大腸癌Frontier 2(1) ページ: 11-11
• [雑誌論文] 直腸癌局所再発に対する外科治療 -仙骨切除に必要な解剖- (2009)
  • 著者名/発表者名: 関本貢嗣, 他
  • 雑誌名: 日本外科学会雑誌 110(3) ページ: 150-153
• [雑誌論文] 大腸癌の遺伝子多型解析の最前線と臨床応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 三森功士, 他
  • 雑誌名: Approach to Oncology 1 ページ: 15-17
• [雑誌論文] 消化器系癌における癌幹細胞 (2009)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始, 他
  • 雑誌名: メディカルサイエンスダイジェスト 35(9) ページ: 14-17
• [雑誌論文] 自己脂肪組織由来幹細胞を用いた乳房再建 (2009)
  • 著者名/発表者名: 三森功士, 他
  • 雑誌名: Surgery Frontier 16(3) ページ: 69-75
• [雑誌論文] 大腸癌の癌幹細胞 (2009)
  • 著者名/発表者名: 富丸慶人, 他
  • 雑誌名: 大腸癌Frontier 2(1) ページ: 54-57
• [雑誌論文] 抗癌剤耐性のメカニズム-特に癌幹細胞の観点から (2009)
  • 著者名/発表者名: 三吉範克, 他
  • 雑誌名: 実験医学 27 ページ: 200-205
• [雑誌論文] 大腸癌細胞を初期化したときにどうなるか (2009)
  • 著者名/発表者名: 三吉範克, 他
  • 雑誌名: 大腸癌Frontier (In Press)
• [雑誌論文] Clinical significance of LAMB3 and COL7A1 mRNA in esophageal squamous cell carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Kita K, Mimori K, Tanaka F, Matsumoto T, Haraguchi N, Ishikawa K, Matsuzaki S, Fukuyoshi Y, Inoue H, Natsugoe S, Aikou T, Mori M
  • 雑誌名: Eur J Surg Oncol 35 ページ: 52-58
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laparoscopic distal pancreatectomy and open distal pancreatectomy : a nonrandomized comparative study (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Matsumoto T, Shibata K, Ohta M, Iwaki K, Uchida H,Yada K, Mori M, Kitano S
  • 雑誌名: Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 8(4) ページ: 340-343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic relevance of Tensin4 expression in human gastric cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakashita K, Mimori K, Tanaka F, Kamohara Y, Inoue H, Sawada T, Hirakawa K, Mori M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 15(9) ページ: 2606-2613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of loss of Fhll expression in human gastric cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakashita K, Mimori K, Tanaka F, Kamohara Y, Inoue H, Sawada T, Hirakawa K, Mori M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 15(8) ページ: 2293-2300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of BMP7 in human colorectal cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Motoyama K,Tanaka F, Kosaka Y, Mimori K, Uetake H, Inoue H, Sugihara K, Mori M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 15(5) ページ: 1530-1537
  • 査読あり
• [雑誌論文] HOP/OB1/NECC1 promoter DNA is frequently hypermethylated and involved in tumorigenic ability in esophageal squamous cell carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Kim MS, Park HL, Tokumaru Y, Osada M, Inoue H, Mori M, Sidransky D
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 6(1) ページ: 31-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic relevance of Tensin4 expression in human gastric cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakashita K, Mimori K, Tanaka F, Kamohara Y, Inoue H, Sawada T, Hirakawa K, Mori M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 15 ページ: 58-58
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of low expression of prostasin mRNA in human gastric cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakashita K, Mimori K, Tanaka F, Tahara K, Inoue H, Sawada T, Ohira M, Hirakawa K, Mori M
  • 雑誌名: J Surg Oncol 98 ページ: 559-564
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged survival of pig islets xenograft by adenovirus-mediated expression of either the membrane-bound human FasL or the human decoy Fas antigen gene (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto K,Tanemura M, Ito T, Deguchi T, Machida T, Nishida T, Doki Y, Mori M, Sawa Y
  • 雑誌名: Xenotransplantation 15(5) ページ: 333-343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of MTI-MMP is insufficient to increase experimental liver metastasis of human colon cancer cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Noura S, Okami J, Uemura M, Takemasa I, Ikeda M, Ishii H, Sekimoto M, Matsuura N, Monden M, Mori M
  • 雑誌名: Int J Mol Med 22(6) ページ: 757-761
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo controlling of cellular response to pig islet xenografts by adenovirus-mediated expression of either membrane-bound human FasL or human decoy fas (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto K,Tanemura M, Deguchi T, Machida T, Nishida T, Sawa Y, Mori M, Doki Y, Ito T
  • 雑誌名: Am J Transplant 8(2) ページ: 288-297
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of PGP9.5 as a tumor suppressor gene in human cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Tokumaru Y,Yamashita K, Kim MS, Park HL, Osada M, Mori M, Sidransky D
  • 雑誌名: Int J Cancer 123(4) ページ: 753-759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant promoter methylation and tumor suppressive activity of the DFNA5 gene in colorectal carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Kim MS, Chang X, Yamashita K, Naqpal JK, Baek JH, Wu G, Trink B, Ratovitski EA, Mori M, Sidransky D
  • 雑誌名: Oncologene 27(25) ページ: 3624-3634
  • 査読あり
• [雑誌論文] DCC promoter hypermethylation in esophageal squamous cell carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Park HL, Kim MS, Yamashita K, Westra W, Carvalho AL, Lee J, Jiang WW, Baek JH, Liu J, Osada M, Moon CS, Califano JA, Mori M, Sidransky D
  • 雑誌名: Int J Cancer 122(11) ページ: 2498-2502
  • 査読あり
• [雑誌論文] 消化器系癌における癌幹細胞 (2008)
  • 著者名/発表者名: 永原誠、三森功士、原口直紹、井上裕、杉原健一、森正樹
  • 雑誌名: 実験医学 26(8) ページ: 1219-1224
  • 査読あり
• [雑誌論文] 癌幹細胞におけるアレイ解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 松崎信治、原口直紹、森正樹
  • 雑誌名: 遺伝子医学 10 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子多型とは何でしょうか?大腸癌発生に遺伝子型は関与しますか? (2008)
  • 著者名/発表者名: 井上裕、森正樹
  • 雑誌名: 大腸癌Frontier 1(2) ページ: 149-153
  • 査読あり
• [雑誌論文] 癌における遺伝子の包括的シークエンスとその意義-ひとつの癌にはいったい何種類の遺伝子変異が蓄積されているのだろうか? (2008)
  • 著者名/発表者名: 井上裕、正樹
  • 雑誌名: Cancer Frontier 10 ページ: 109-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] 臨床に根ざしたゲノムサイエンス〜研究の軌跡と応用に向けて (2008)
  • 著者名/発表者名: 中村祐輔、森正樹
  • 雑誌名: 大腸癌Frontier 1(3) ページ: 66-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of ghrelin administration after total gastrectomy.
  • 著者名/発表者名: Adachi S., et al
  • 雑誌名: Gastroenterology (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] 癌幹細胞研究と治療への応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 森正樹, 他
  • 学会等名: 第29回 日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-09-30
• [学会発表] 新規EMT誘導遺伝子Xの大腸癌臨床的意義とX導入CD133発現大腸癌細胞における造腫瘍形成能 (2009)
  • 著者名/発表者名: 三森功士, 他
  • 学会等名: 第68回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 消化器癌幹細胞の制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始, 他
  • 学会等名: 第51回 日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Laser Microdissection法と発現アレイ牛による大腸リンパ節転移関連遺伝子の同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高角康志、佐藤哲也、本山一夫、永原誠、植竹宏之、井上裕、藤博幸、杉原健一、森正樹
  • 学会等名: 第63回日本消化器外科学会定期学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] DNA microarrayによる大腸癌深達度を規定する因子の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 永原誠、高角康志、佐藤哲也、蒲原行雄、井上裕、藤博幸、杉原健一、森正樹
  • 学会等名: 第63回日本消化器外科学会定期学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 食道発癌における癌抑制遺伝子FHITの役割の解明 (2008)
  • 著者名/発表者名: 三森功士、井上裕、森正樹
  • 学会等名: 第63回日本消化器外科学会定期学術総会
  • 発表場所: 札幌