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Evi1遺伝子群による細胞接着を介した白血病幹細胞維持機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20012043
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関宮崎大学

研究代表者

森下 和広  宮崎大学, 医学部, 教授 (80260321)

研究分担者 山川 哲生  宮崎大学, 医学部, 助教 (60335825)
中畑 新吾  宮崎大学, 医学部, 助教 (80437938)
西片 一朗  宮崎大学, 医学部, 助教 (50253844)
研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
11,200千円 (直接経費: 11,200千円)
2009年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
2008年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
キーワードEVI1 / ITGA6 / ITGB4 / GATA-2 / がん幹細胞 / 転写因子 / 接着因子 / Integrin / アセチル化修飾 / EVIl
研究概要

EVI1遺伝子は難治性白血病の原因遺伝子であり、これまでEVI1欠損マウスの解析から造血幹細胞維持に係わる転写因子としての性質を同定していた。そこで白血病幹細胞維持に係わる機構を同定するために、ターゲット遺伝子群の同定並びにEVI1高発現白血病細胞の機能解析を行い、GATA-2の転写調節への関与と、白血病細胞の性質として細胞接着能の亢進を同定した。この細胞接着能の亢進は主としてMatrigelへの細胞接着能であり、その原因はIntegrin遺伝子群のITGA6とITGB4の転写亢進であった。ITGA6/ITGB4 heterodimerの発現は、EVI1遺伝子により直接制御されており、再発性白血病においても有意な転写亢進が存在していた。さらに細胞接着能と抗がん剤耐性性の関係を各EVI1、ITGA6、ITGB4 shRNA導入実験、さらにはITGA6/ITGB4中和抗体を用いた実験により検討したところ、両者の中和抗体、並びにshRNA導入により、細胞接着能の低下と抗がん剤への感受性が復活することから、細胞接着能による抗がん剤耐性性の獲得によりEVI1高発現白血病が難治性である一つの性質を示していることがわかった。以上よりGATA-2の転写調節を含めITGA6とITGB4遺伝子群へのEVI1による直接的な転写調節機構が存在し、白血病を含む造血幹細胞の維持機構として、ITGA6とITGB4の高発現が存在する可能性を示唆した。さらに抗ITGA6/ITGB4抗体を作成、in vivo白血病モデルマウスを用いた投与実験により、この白血病細胞移植マウスの生存期間の延長が有意に出現したことから、難治性白血病、再発性白血病における新規治療法の開発に繋がるものと期待される。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2010 2009 2008

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (9件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] ACETYLATION OF LYSINE^<564> ADJACENT TO THE CTBP-BINDING MOTIFIN EVI1 IS CRUCIAL FOR TRANSCRIPTIONAL ACTIVATION OF GATA22010

    • 著者名/発表者名
      Shimahara, A
    • 雑誌名

      J Biol.Chem (accepted)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] SKI and MEL1 cooperate to inhibit transforming growth factor-β signal in gastric cancer cells.2009

    • 著者名/発表者名
      Takahata, M.
    • 雑誌名

      J Biol.Chem. 285

      ページ: 3334-3344

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Evi1高発現白血病におけるITGA6/B4依存性細胞接着2009

    • 著者名/発表者名
      山川哲生
    • 学会等名
      第32回日本分子生物学会年会.
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 年月日
      2009-12-09
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Evi1による細胞接着機構2009

    • 著者名/発表者名
      山川哲生
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(神戸市)
    • 年月日
      2009-10-24
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] EVI1による細胞接着制御機構2009

    • 著者名/発表者名
      齋藤祐介
    • 学会等名
      第71回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都市)
    • 年月日
      2009-10-24
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] CtBP結合型転写因子群による白血病発症機構の解析2009

    • 著者名/発表者名
      森下和広
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(神戸市)
    • 年月日
      2009-10-21
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Evi 1による細胞接着機構2009

    • 著者名/発表者名
      山川哲生
    • 学会等名
      日本分子生物学会 第9回春季シンポジウム
    • 発表場所
      シーガイヤワールドコンベンションセンター(宮崎市)
    • 年月日
      2009-05-11
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 急性骨髄性白血病の原因遺伝子EVI 1によるGATA-2転写活性化の機能解析.2009

    • 著者名/発表者名
      島原明子
    • 学会等名
      日本分子生物学会 第9回春季シンポジウム.
    • 発表場所
      シーガイヤワールドコンベンションセンター(宮崎市)
    • 年月日
      2009-05-11
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] EVI1によるGATA-2転写活化にはPCAFによるCtBP結合領域のリジンアセチル化が必要である2008

    • 著者名/発表者名
      島原明子, 山川哲生, 西片一朗, 森下和広
    • 学会等名
      第31回日分子生物学云云・第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸市
    • 年月日
      2008-12-12
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Crucial lysine-acetylation in CtBP binding domain of EVI1 by P/CAF during GATA-2 transcriptional activation2008

    • 著者名/発表者名
      島原明子, 山川哲生, 西片一朗, 森下和広
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋市
    • 年月日
      2008-10-28
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] EVI1によるGATA転写にはPCAFによるCtBP結合領域のリジンアセチル化が必須である2008

    • 著者名/発表者名
      島原明子, 山川哲生, 西片一朗, 森下和広
    • 学会等名
      第70回日本血液学会総会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2008-10-12
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [産業財産権] 細胞接着阻害剤およびその用途2009

    • 発明者名
      森下和広、山川哲生
    • 権利者名
      宮崎大学
    • 産業財産権番号
      2009-041204
    • 出願年月日
      2009-02-04
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [産業財産権] 細胞接着阻害剤およびその用途2009

    • 発明者名
      山川哲生, 森下和広
    • 権利者名
      宮崎大学TLO
    • 産業財産権番号
      2009-041204
    • 出願年月日
      2009-02-24
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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