ESCRT小胞輸送複合体によるがん制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 20012053
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 田中 伸幸 宮城県立がんセンター(研究所), 免疫学部, 部長 (60280872)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 12,600千円 (直接経費: 12,600千円); 2009年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円); 2008年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円)
• キーワード: AMSH / ユビキチン / ErbB3 / 乳がん / NF-kB / 小胞輸送 / ESCRT / がん

研究概要

がん細胞においては増殖因子受容体を始めとする細胞表面分子の分解異常が頻繁に認められ、その原因の1つとして細胞内小胞輸送-ライソソーム系の異常が想定されている。我々は小胞輸送蛋白HrsがESCRT複合体に含まれ、がん細胞の悪性化形質発現に必須であることを見出した。一方、独自に発見した新規脱ユビキチン化酵素AMSHが小胞輸送系に会合しユビキチン依存性の膜分子輸送に関与していることが明らかになった。本研究ではAMSHと発癌との関連を検討した。AMSHヘテロマウスに乳がん発症を認めたため、ヒト乳がん組織検体を用いた免疫染色を行ったところ、組織内の癌部位においてAMSHの発現が低いことが判明した。ヒト乳がん細胞株MCF-7に対し、野生型および不活性型AMSHの発現誘導系(MCF-7-Tet-on-AMSH,MCF-7-Tet-on-AMSHdn)を樹立し、これらの細胞株はドキシサイクリン依存性に各AMSHを発現することを確認した。乳がん悪性化に関わる増殖因子受容体Her2(ErbB2)およびErbB3の発現を調べたところ、AMSHによる明らかな発現の差異は認めなかった。一方、これら受容体をニューレグリン1で刺激したところ、NF-kBシグナルがAMSH存在時に低下することが分かった。したがって、少なくともAMSHはNF-kBシグナルを正に制御していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of interleukin-21 receptor expression and its signal transduction by WSB-2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Nara. H, Onoda. T, Rahman, M, Araki. A, Julian. F.M, Tanaka. N, Asao. H
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 392巻 ページ: 171-177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a high incidence region for retroviral vector integration near exon 1 of the LMO2 locus (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada. K, Tsukahara. T, Yoshino. K, Kojima. K, Agawa H, Yamashita Y, Amano Y, Hatta. M, Matsuzaki. Y, Kurotori N, Wakui K, Fukushima Y, Osada R, Shiozawa T, Sakashita K, Koike K, Kumaki S, Tanaka N, Takeshita T.
  • 雑誌名: Retrovirology 6巻 ページ: 1-9
  • NAID: 120007110393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of Hrs in the Central Nervous System Causes Accumulation of Ubiquitinated Proteins and Neurodegeneration. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamami,K,Tanaka,Nら
  • 雑誌名: Am.J.Pathol. 173 ページ: 1806-1817
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Cbl-dependent Monoubipuitonation and Lysosomal Degradation of gp130 (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamami,K,Tanaka,Nら
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 28 ページ: 4805-4818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human parvovirus B19 NS1 protein modulates inflammatory signaling by activation of STAT3/PLAS3 in human endothelial cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Duechting A,Tanaka Nら
  • 雑誌名: J Virol. 82 ページ: 7942-7952
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin-independent binding of Hrs mediates endosomal sorting of the interleukin-2 receptor β-chain. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y,Tanaka Nら
  • 雑誌名: J.Cell.Sci 121 ページ: 1727-1738
  • 査読あり
• [学会発表] Autophagy-dependent degradation of MARCH-VIII regulates MHC class II (2009)
  • 著者名/発表者名: 磯野法子、田中伸幸, 等
  • 学会等名: 第39回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪市)
  • 年月日: 2009-12-01
• [学会発表] c-Cb1 dependent monoubiquitination and lysosomal degradation of gp130 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中伸幸、菅村和夫
  • 学会等名: 第68回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] Negative regulation of IL-6 signaling: c-Cbl-dependent Monoubiquitination and Lysosomal Degradation of gp130 (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N
  • 学会等名: 第8回あわじしま感染症免疫フォーラム
  • 発表場所: 兵庫県淡路市夢舞台
  • 年月日: 2008-09-09