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がん抑制機能をもつ新規Rafファミリー蛋白質群の同定とそれらの生理的機能の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20013007
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関千葉大学

研究代表者

遠藤 剛  千葉大学, 大学院・理学研究科, 教授 (30194038)

研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
13,000千円 (直接経費: 13,000千円)
2009年度: 6,500千円 (直接経費: 6,500千円)
2008年度: 6,500千円 (直接経費: 6,500千円)
キーワードRafファミリー / Ras / ERKカスケード / がん抑制 / ノックアウトマウス / 形態形成 / ERKカスード / 神経細胞分化 / アポトーシス
研究概要

私たちが発見したRafファミリーの新規のメンバーDX-Raf蛋白質群(DA-Raf, DB-Raf, DC-Raf)はいずれもキナーゼドメインを欠損し,Ras-ERKカスケードに拮抗作用を示すと考えられる.これらのメンバーについて,次のことがらを明らかにした.
ヒトA-Raf/DA-RafのRas結合ドメインに,1塩基挿入とアミノ酸置換を引き起こすSNPsが存在していた.前者のSNPでは,DA-Raf蛋白質は発現しなかった.また後者のSNPによって生じたDA-Rafは,活性化Rasに結合せず,ERKカスケードを抑制しなかった.さらに,Rasの活性型突然変異がみられるヒトがん細胞株において,DA-Raf蛋白質の発現がみられないものがあった.これらのことは,DA-Rafががん抑制蛋白質である可能性を支持している.
マウスの形態形成および腫瘍形成におけるDA-Rafの関与を明らかにするために,DA-RafのKOマウスを作製した.これらのKOマウスは成長が遅れ,からだが矮小であった.また平衡と行動の異常を示し,生後7-21日で死亡した.KOマウスの胎児線維芽細胞では,MEKとERKの活性が亢進していた.KOマウスの小脳は形態が異常で,外顆粒層細胞の内顆粒層への移動が起こらなかった。この小脳の異常が平衡と行動の異常の原因であると考えられる.また心臓では左心室の肥大がみられた.一方,肺胞の細胞ではMEK活性が亢進しており,肺胞形成が進行しなかった.KOマウスでは肺出血が起こり,これが早期に死亡する原因であると考えられる.このDA-Raf KOマウスと活性化K-Rasノックインマウスを交配させて得た子孫を解析して,DA-Rafのがん抑制機能を検証する.
DA-Rafと同様に,DB-RafとDC-Rafも活性化Rasに結合し,Ras-ERKカスケードに拮抗作用を示すことを明らかにした.またDB-Rafには,特徴的な細胞突起を形成する作用がみられた.

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2010 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (12件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] M-Ras is activated by bone morphogenetic protein-2 and participates in osteoblastic determination, differentiation, and transdifferentiation2010

    • 著者名/発表者名
      Watanabe-Takano, H.
    • 雑誌名

      Exp.Cell Res. 316

      ページ: 477-490

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Epidermal growth factor-induced proliferation of astrocytes requires Egr transcription factors2009

    • 著者名/発表者名
      Mayer, S.I.
    • 雑誌名

      J.Cell Sci. 122

      ページ: 3340-3350

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] M-Ras evolved independently of R-Ras and its neural function is conserved between mammalian and ascidian, which lacks classical Ras2009

    • 著者名/発表者名
      Keduka, E.
    • 雑誌名

      Gene 492

      ページ: 49-58

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 遺伝子ノックアウトマウスを用いたDA-Rafの機能解析2009

    • 著者名/発表者名
      渡邊-高野晴子
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(神戸)
    • 年月日
      2009-10-24
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] DA-RafはNGFによるPCl2細胞の神経細胞分化に必要である2009

    • 著者名/発表者名
      高野和儀
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(神戸)
    • 年月日
      2009-10-24
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] DB-Raf forms characteristic thin flexible cell protrusions2009

    • 著者名/発表者名
      Koizumi, K.
    • 学会等名
      第61回日本細胞生物学会大会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • 年月日
      2009-06-04
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Identification of the DX-Raf proteins and a potential tumor suppressor protein DA-Raf2009

    • 著者名/発表者名
      Irisawa, Y.
    • 学会等名
      第61回日本細胞生物学会大会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • 年月日
      2009-06-04
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] M-Ras induces osteoblast differentiation through p38 MAPK and JNK activation2009

    • 著者名/発表者名
      渡邊-高野晴子
    • 学会等名
      第61回日本細胞生物学会大会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • 年月日
      2009-06-04
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Nebulin-mediated N-WASP activation is required for IGF-1-induced muscle formation2008

    • 著者名/発表者名
      Endo, T.
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会/第81回日本生化学会合同大会(BMB2008)
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2008-12-11
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Rafファミリーの新たなメンバーDX-Raf蛋白質群2008

    • 著者名/発表者名
      前橋万里子
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会/第81回日本生化学会合同大会(BMB2008)
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2008-12-10
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] M-Rasによる骨芽細胞分化の分子機構2008

    • 著者名/発表者名
      渡邊-高野晴子
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会/第81回日本生化学会合同大会(BMB2008)
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2008-12-09
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] DA-Raf is required for NGF-indUced neuronal differentiation2008

    • 著者名/発表者名
      Watanabe, H.
    • 学会等名
      第60回日本細胞生物学会大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2008-06-30
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Sca-1 is required for a late stage of osteogenesis2008

    • 著者名/発表者名
      Sakamoto, N.
    • 学会等名
      第60回日本細胞生物学会大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2008-06-30
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Small GTPase RhoJ is required for adipocyte differentiation induced by insulin?PI3K signaling2008

    • 著者名/発表者名
      Zhang, Y.
    • 学会等名
      第60回日本細胞生物学会大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2008-06-30
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Nebulin-mediated N-WASP activation is required for IGF-1-induced muscle hypertrophy2008

    • 著者名/発表者名
      Takano, K.
    • 学会等名
      第60回日本細胞生物学会大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2008-06-30
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://life.s.chiba-u.jp/endo/hp/index.html

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://life.s.chiba-ujp/endo/hp/index.html

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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