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遺伝子改変マウス膵発癌モデルを用いた膵癌の腫瘍間質相互作用の解析

研究課題

研究課題/領域番号 20013011
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

伊地知 秀明  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70463841)

研究分担者 前田 慎  東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (40415956)
研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
6,600千円 (直接経費: 6,600千円)
2009年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2008年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
キーワード膵癌 / 腫瘍間質相互作用 / 遺伝子改変マウス / 血管新生阻害 / Kras / TGF-beta / CXCケモカイン / CXCR2
研究概要

我々の樹立した膵臓上皮特異的遺伝子改変マウス(遺伝子型Ptfla^<are/+> ; LSL-Kras^<G12D/+> ; Tgfbr2^<fl/fl>)は、間質の増生・線維化著明な管状腺癌を生じ、臨床の膵癌組織像の特徴をよく近似する。この豊富な間質の存在が膵癌の病態に深く関与していることが示唆される。前年度までに、本モデルの膵癌細胞が周囲の微小環境に対し複数のCXCケモカインを特徴的に分泌しており、このケモカインが膵線維芽細胞からのCTGF産生を誘導し、このような腫瘍間質相互作用が腫瘍の増大に促進的に作用することがわかった。また本モデルマウスにCXCR2阻害剤を投与することで有意な生存期間の延長が得られることもわかった。本年度におけるin vivoでの組織学的検索により、このCXCケモカイン/CXCR2 Axisの腫瘍促進効果は、腫瘍血管新生を介したものであり、CXCR2阻害剤投与によりCTGFの産生とマクロファージの腫瘍内浸潤が有意に抑制されていることがわかった。これらの結果から、CXCケモカイン/CXCR2 Axisの阻害は、膵癌の微小環境において腫瘍間質相互作用を阻害すると共に間質同士(線維芽細胞、マクロファージ、血管内皮)の連係をも阻害し、血管新生阻害による抗腫瘍効果を示すと考えられた。また、近年臨床的に実用化されつつあるマルチチロシンキナーゼ阻害剤にも血管新生阻害により本モデルマウスの生存を有意に延長させるものがあり、それはgemcitabineとの併用で更なる生存延長効果を示した。一方、gemcitabine単独投与も抗腫瘍効果を示し生存も延長させたが、血管新生は抑制されていなかった。したがって、gemcitabineと血管新生阻害作用薬とは抗腫瘍効果を示す機序が全く異なっており、その併用がより効果的な治療となる可能性があり、またCXCR2等が膵癌治療における重要な分子標的である可能性が示唆された。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2010 2009 2008

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] 膵癌の遺伝子改変動物モデルとその有用性2010

    • 著者名/発表者名
      伊地知秀明
    • 雑誌名

      膵臓 25

      ページ: 28-34

    • NAID

      10027055016

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Pancreatic ductal adenocarcinoma in mice induced by aberration of Ras and TGF-β2010

    • 著者名/発表者名
      伊地知秀明
    • 学会等名
      第68回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      神奈川県横浜市
    • 年月日
      2010-10-02
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 膵特異的遺伝子改変マウス膵発癌モデルを用いた膵癌の新規分子標的治療の検討2010

    • 著者名/発表者名
      伊地知秀明
    • 学会等名
      第40回日本膵臓学会大会
    • 発表場所
      東京都新宿区
    • 年月日
      2010-07-31
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Tumor-stromal interaction in aggressive pancreatic ductal adenocarcinoma in mice -As a possible therapeutic target for human pancreatic cancer-2009

    • 著者名/発表者名
      伊地知秀明
    • 学会等名
      AACR 100^<th> Annual Meeting
    • 発表場所
      Denver, CO, U.S.A.
    • 年月日
      2009-04-18
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Tumor-stromal interaction is a possible therapeutic target in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC)2008

    • 著者名/発表者名
      伊地知秀明
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      愛知県名古屋市
    • 年月日
      2008-10-29
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] マウス膵発癌モデルを用いた膵癌の腫瘍間質相互作用の検討2008

    • 著者名/発表者名
      伊地知秀明
    • 学会等名
      第日本消化器癌発生学会
    • 発表場所
      大分県別府市
    • 年月日
      2008-08-29
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Aggressive pancreatic ductal adenocarcinoma in mice releases secreted factors into the tumor microenvironment to enhance tumor progression2008

    • 著者名/発表者名
      伊地知秀明
    • 学会等名
      Digestive Disease Week 2008
    • 発表場所
      San Diego, CA, U.S.A.
    • 年月日
      2008-05-18
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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