生理的ブレーキシステム解明による抗血管、リンパ管新生阻害へのアプローチ

• 研究課題/領域番号: 20013012
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 南 敬 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (00345141)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 11,900千円 (直接経費: 11,900千円); 2009年度: 5,800千円 (直接経費: 5,800千円); 2008年度: 6,100千円 (直接経費: 6,100千円)
• キーワード: 血管内皮細胞 / ダウン症候群 / NFAT / Egr-3 / 腫瘍血管 / 血管新生 / 敗血症 / Heterogeneity / NFATc / DSCN-1s / Hprt-locus / Egr3 / GATA / heterogeneity / Angiogenesis / Inflammation

研究概要

血管内皮活性化に寄与するVEGF/thrombin刺激での遺伝子変動網羅的解析から早期に最大に誘導されるダウン症候群関連因子(DSCR)-1s及び2番自に強く誘導される転写因子Egr-3を見出した。DSCR-1sはCalcineurin-NFAT経路によって発現誘導され、NFATの更なる活性化をブロックするfeedback機構を有するが、このpromoter領域をHprt-locusにknock-inしたマウス解析から、in vivoにおいてもDSCR-1sはVEGF応答のprimary targetであること、及び血管新生性・炎症性刺激の負荷に伴い、腫瘍血管を含む血管系に限局してDSCR-1sが強く誘導されることが判明した。またDSCR-1 knockoutマウスに敗血症shockを加えたところ、肺、心臓における炎症浸潤と心機能の低下に伴い、WTに比べ高い致死率を示すこと、逆にDSCR-1s強制発現マウスでは敗血症に強い抵抗性を示すことが明らかとなった(J.Clin. Invest)。一方、転写因子Egr-3はNFAT, SRF, CREBによって発現誘導され、NFATのメディエーターとして作用し、VEGF依存性の増殖、遊走、炎症、血管新生に必須の存在であること、そしてEgr-3発現を抑制することで血管新生、腫瘍増大が顕著に抑制されることを解明した(Blood)。また血管内皮特異的遺伝子発現において重要とされるGATA転写因子群のうち、大血管内皮で選択的に支配的に発現するGATA3がTie2発現制御に関わり、Ang1-Tie2を介する内皮遊走、抗アポトーシス、血管新生、抗炎症作用に密接に関与していることを明らかにした(J.Biol.Chem)。

研究成果

• [雑誌論文] Vascular endothelial growth factor activation of endothelial cells is mediated by early growth response-3. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suehiro J, Hamakubo T, Kodama T, Aird WC, Minami T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 115 ページ: 2520-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Down syndrome critical region gene 1 short variant promoters direct vascular bed-specific gene expression during inflammation in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Minami, T., Yano, K., Miura, M., Kobayashi, M., Suehiro, J-I., Reid, P.C., Hamakubo, T., Ryeom, S., Aird, W.C., Kodama T
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 119 ページ: 2257-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down's syndrome suppression of tumour growth and the role of the calcineurin inhibitor DSCR1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Baek KH, Zaslavsky A, Lynch RC, Britt C, Okada Y, Siarey RJ, Lensch MW, Park IH, Yoon SS, Minami T, Korenberg JR, Folkman J, Daley GQ, Aird WC, Galdzicki Z, Ryeom S.
  • 雑誌名: Nature 巻: 459 ページ: 1126-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] A critical role for GATA3 in mediating Tie2 expression and function in large vessel endothelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Song, H., Suehiro. J.I., Kanki, Y., Kawai, Y., Inoue, K., Daida, H., Yano, K., Ohashi, T., Ottegen. P., Aird, W.C., Kodama. T., Minami, T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 284 ページ: 29109-29124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of metastin/a G-protein-coupled receptor signaling and Down syndrome critical region 1 in epithelial ovarian cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hata K, Watanabe Y, Nakai H, Minami T, Ohsaki H, Hirakawa E, Hoshiai H.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 29 ページ: 617-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Down Syndrome Critical Region 1 expression by Nuclear Factor of Activated T cells in megakaryocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kyttala S, Habermann I, Minami T, Ehninger G, Kiani A
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 144 ページ: 395-408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential roles for ETS, CREB and EGR binding sites in mediating VEGF receptor 1 expression in vivo (2009)
  • 著者名/発表者名: Jin E, Liu J, Suehiro JI, Yuan L, Okada Y, Nikolova-Krstevski V, Yano K, Janes L, Beeler D, Spokes KC, Li D, Rcgan E, Shih SC, Oettgen P, Minami T, Aird WC.
  • 雑誌名: Blood 巻: 114 ページ: 5557-66
  • 査読あり
• [雑誌論文] A +220 GATA motif mediates basal but not endotoxin-repressible expression of the von Willebrand factor promoter in Hprt-targeted transgenic mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Liu J, Kanki Y, Okada Y, Jin E, Yano K, Shih SC, Minami T, Aird WC
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: 7 ページ: 1384-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] A wave of nascent transcription on activated human genes (2009)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Ohta Y, Xu M, Tsutsumi S, Minami T, Inoue K, Komura D, Kitakami J, Oshida N, Papantonis A, Izumi A, Kobayashi M, Meguro H, Kanki Y, Mimura I, Yamamoto K, Mataki C, Hamakubo T, Shirahige K, Aburatani H, Kimura H, Kodama T, Cook PR, Ihara S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 巻: 106 ページ: 18357-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiopoietin-1 induces Kruppel-like factor 2 expression through a phosphoinositide 3-kinase/AKT-dependent activation of myocyte enhancer factor 2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Sako K, Fukuhara S, Minami T, Hamakubo T, Song H, Kodama T, Fukamizu A, Gutkind JS, Koh GY, Mochizuki N.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 284 ページ: 5592-601
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiopoietin-1 induces Kruppel-like factor 2 expression through a phos phoinositide 3-kinase/AKT-dependent activation of myocyte enhancer factor 2. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sako K, Fukuhara S, Minami T, Hamakubo T, Song H, Kodama T, Fukamizu A, Gutkind JS, Koh GY, Mochizuki N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 5592-601
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Matastin/a G-protein-coupled Receptor Signaling and Down Syndrome Critical Region 1 in Epithelial Ovarian Cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Hata, K., Watanabe, Y., Nakai, H., Minami T, Ohsaki, H., Hirakawa, E.m Hoshiai, H.
  • 雑誌名: Anticancer Research 29 ページ: 617-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor inhibits VEGF-forkhead-dependent gene expression in endothelial cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Abid MR, Nadeau RJ, Spokes KC, Minami T, Li D, Shih SC, Aird WC.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vase Biol 28 ページ: 2042-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A GABP-binding element in the Robo4 promoter is necessary for endothelial expression in vivo (2008)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Jin E, Nikolova-Krste vski V, Yano K, Liu J, Beeler D, Spokes K, Kitayama M, Funahashi N, Doi T, Janes L, Minami T, Oettgen P, Aird WC.
  • 雑誌名: Blood 112 ページ: 2336-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential function of Tie2 at cell-cell contacts and cell-substratum contacts regulated by angiopoietin-1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara, S., Sako, K., Minami, T., Noda, K., Kim, HZ., Kodama, T., Shibuya, M., Takakura, N., Koh, GY. And Mochizuki, N.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol 10 ページ: 513-26
  • 査読あり
• [学会発表] Hprt-locus knock-in systemを用いた臓器血管内皮発現制御機構とVascular-bed heterogeneity (2009)
  • 著者名/発表者名: 南敬
  • 学会等名: 日本血管生物医学会
  • 発表場所: 東京大学安田講堂
  • 年月日: 2009-10-09
• [学会発表] Vascular bed-specific down syndrome critical region-1 short isoform modulates sepsis morbidity and mortality (2009)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: 7^<th> Japan-Korea Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: Ewha Womans University, Korea
  • 年月日: 2009-08-21
• [学会発表] Angiogenesis regulation via NFAT signaling in activated Endothelium (2008)
  • 著者名/発表者名: Minami, T., Yano, K., Suehiro, J., Reid, P., Aird, WC., Kodama, T.
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] Vascular-Bed Predominantly Expressed DSCR-1 Short Isoform At tenuates the Neo-angiogenesis and Inflammation (2008)
  • 著者名/発表者名: Minami, T., Miura, M., Koba yashi, M., Reid, P., Aird, WC., Kodama, T.
  • 学会等名: IVBM2008
  • 発表場所: Sydney, Australia
  • 年月日: 2008-06-03
• [備考]
  • URL: http:///www.lsbm.org
• [備考]
  • URL: http://www.rcast.u-tokyo.ac.jp
• [備考]
  • URL: http://www.lsbm.org