レドックス制御分子による癌細胞の増殖・死の調節機構の研究

• 研究課題/領域番号: 20013019
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 増谷 弘 京都大学, ウイルス研究所, 准教授 (50252523)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 12,600千円 (直接経費: 12,600千円); 2009年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円); 2008年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円)
• キーワード: thioredoxin (TRX) / thioredoxin binding protein-2 (TBP-2) / Txnip / thioredoxin 2 (TRX2) / redox / apoptosis / cyclin D1 / arrestin / 酸化ストレス / thioredoxin / thioredoxin 2 / TBP-2 / cancer / metabolism / cell cycle / oxidative stress

研究概要

酸化ストレスによるDNA損傷やシグナルは細胞の増殖・分化・細胞死の調節に重要な影響を及ぼし、一方、細胞側の抗酸化や酸化還元(レドックス)による調節は、活性酸素の消去による障害の防御のみならず、細胞増殖および細胞死の調節に関与している。細胞周期と細胞死調節に必須の役割を果たすレドックス調節因子thioredoxin (TRX)、ミトコンドリアに局在して細胞死調節に関わるthioredoxin 2 (TRX2)、および癌抑制因子的性格を持つthioredoxin binding protein-2 (TBP-2)/Txnipに注目して、癌における細胞システムの制御と破綻の機構をレドックスの観点から解析を行った。
今年度の成果は(1)thioredoxinは細胞周期制御蛋白cyclin D1の発現調節を行うことにより細胞生存調節を行っていることを明らかにした。さらに、thioredoxinはMAPキナーゼERKのリン酸化やその上流のキナーゼのリン酸化を制御し、MAPキナーゼシグナル伝達に重要な役割を果たすことを明らかにした。この結果は、thioredoxinシステムの制御により、癌細胞の増殖が抑制できる可能性を示す。(2)TBP-2の癌抑制作用の分子機構解析のため、TBP-2と相互作用する分子をプロテオミクス解析およびTBP-2の構造上の特徴から同定した。さらにTBP-2がインシュリンの分泌制御とインシュリンの感受性制御を行い、糖代謝制御に重要な分子であることを明らかにした。この結果は、TBP-2の分子機構を解析することにより、癌細胞がエネルギーを糖代謝に依存している機構を解明でき、癌増殖抑制への新たなアプローチにつながる可能性を示す。

研究成果

• [雑誌論文] Thioredoxin-binding protein-2 deficiency enhances methionine-choline deficient diet-induced hepatic steatosis but inhibits steatohepatitis in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ahsan MK, et al.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 11 ページ: 2573-2584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physical and functional interaction of transmembrane thiored oxin-related protein with major histocompatibility complex cla ss I heavy chain : redox-based protein quality control and its potential relevance to immune responses. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Y, et al.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 20 ページ: 4552-4562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thioredoxin regulates cell cycle via the ERK1/2-cyclin Dlpathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki M, et al.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 11 ページ: 2957-2971
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thioredoxin binding protein 2 modulates natural killer Tcell-dependent innate immunity in the liver : possible link to lipid metabolism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okuyama H, et al.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 11 ページ: 2585-2593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of neuronal degeneration in thioredoxin-1 overexp ressing mice after mild focal ischemia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Zhou F, et al.
  • 雑誌名: Brain Res 1272 ページ: 62-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fragrant unsaturated aldehydes elicit activation of the Keapl/Nrf2 system leading to the upregulation of thioredoxin expression and protection against oxidative stress. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masutani H, et al.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal 11 ページ: 949-962
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fragrant Unsaturated Aldehydes Elicit Activation of the Keapl/ Nrf2 System Leading to the Up-regulation Of Thioredoxin Expression and Protection against Oxidative Stress (2009)
  • 著者名/発表者名: Masutani H, Otsuki R, Yamaguchi Y, Takenaka M, Kanoh N, Takatera K, Kunimoto
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thioredoxin Binding Protein-2 (TBP-2)/ Txnip is a Criticat Regulator of Insulin Secretion and PPAR Function (2009)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Yoshihara E, Bizen-Abe A, Liu W, Watanabe M, Yodoi J, and Masutani H.
  • 雑誌名: Endocrinology 150 ページ: 1225-1234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of thioredoxin-binding protein 2 in the antitumor activity of CD437 (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Tsuchiya H, Sakabe T, Watanabe Y, Hoshikawa Y, Kurimasa A, Itamochi H, Harada T, Terakawa N, Masutani H, Yodoi J. Shiota G
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 2485-2490
  • NAID: 10024014472
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thioredoxin-1 promotes survival of cells exposed to S-nitrbsoglutathione : Correlation with reduction of intracellular levels of nitrosothiols and up-regulation of the ERK1/2 MAP Kinases (2008)
  • 著者名/発表者名: Arai RJ, Ogata FT, Batista WL, Masutani H, Yodoi J. Debbas V, Augusto O, Stern A, Monteiro HP.
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 233 ページ: 227-237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dendritic cells derived from TBP-2-deficient mice are defective in inducing T cell responses (2008)
  • 著者名/発表者名: Son A, Nakamura H, Okuyama-H, Oka S, Yoshihara E, Liu W, Matsuo Y,Koads N, Masutani H, Ishii Y, Iyoda T, Inaba K, Yodoi J
  • 雑誌名: Eur J Immunol 38 ページ: 1358-1367
  • 査読あり
• [学会発表] Regulation of PPARα by an arrestin family protein, thioredoxin binding protein-2 (TBP-2)/ Txnip in feeding-fasting nutritional transition. (2010)
  • 著者名/発表者名: Eiji Yoshihara
  • 学会等名: Keystone symposia
  • 発表場所: Colorado, USA.
• [学会発表] Thioredoxin binding protein-2/Txnip is a key regulatory molecule in insulin resistance and type 2 diabetes. (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉原栄治
  • 学会等名: 第32回分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-12-10
• [学会発表] Physical and functional interaction of transmembrane thioredoxin-related _protein (TMX) with MHC class I heavy chain. (2009)
  • 著者名/発表者名: 松尾禎之
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会 シンポジウム《タンパク質品質管理とレドックス制御》
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] Thioredoxin and thioredoxin binding protein-2 (TBP-2) Txnip in oncology and metabolism. (2009)
  • 著者名/発表者名: 増谷弘
  • 学会等名: SFRR international Free Radical School in Japan
  • 発表場所: Joetsu, Niigata
• [学会発表] Thioredoxin regulates cell cycle via the ERK1/2-Cyclin D1 pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: 増谷弘
  • 学会等名: 5^<th> Joint meeting of the societies for free radical research Australasia and Japan
  • 発表場所: Sydney Australia
• [学会発表] Thioredoxin Binding Protein-2 is a key regulator of mitochondrial energy production and membrane potential (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara E, Fujimoto. S, Inagaki N, Yodoi J, and Masutani H
  • 学会等名: Keystone symposium, Cell Death Pathways
  • 発表場所: Whistler, Canada
• [学会発表] TBP-2欠損の肥満・糖尿病モデルマウスは肥満になるが、高血糖にはならない (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉原栄治、藤本新平、稲垣暢也、淀井淳司、増谷弘
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸(神戸国際会議場)
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] Transmembrane thioredoxin-related protein in the endoplasmic reticulum : substrate recognition by TMX and its role in the inflammatory response (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Matsuo, Kana Suzuki, Aoi Son, Hiroaki Okayama, Hajime Nakamura, Hiroshi Masutani, Junji Yodoi
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸(神戸国際会議場)
  • 年月日: 2008-12-11
• [備考]
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/virus/kanbou.html
• [備考]
  • URL: http://www.virus.kvoto-u.ac.jp/virus/kanbou.html