がん細胞の生存におけるオートファジーの役割

• 研究課題/領域番号: 20013026
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 吉森 保 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (60191649)
• 研究期間 (年度): 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 7,400千円 (直接経費: 7,400千円); 2008年度: 7,400千円 (直接経費: 7,400千円)
• キーワード: オートファジー / 分解 / 発がん抑制 / Beclin1 / フォスファチジルイノシトール3キナーゼ / UVRAG / エンドソーム / Atg4B

研究概要

オートファジーは、全真核生物が備える普遍的な細胞内大規模分解システムである。基本的には、細胞成分め代謝回転や飢餓などのストレス下での生存維持に働くが、近年の研究の急速な進展により病原細菌排除や神経変性抑制など予想外の多彩な役割を持つことが明らかになってきた。その中に発がん抑制がある。その根拠は、Beclin1というオートファジーに必須のタンパク質が、ある種のがんで発現していないことや、その遺伝子の片方を欠くBeclin1+/-マウスにがんが多発すること等である。
平成20年度の本研究において我々は、Beclin1、III型フォスファチジルイノシトール3キナーゼ、hVps15を共通成分とする複合体が少なくとも3種類存在し、共通成分に加えてAtg14Lを含む複合体がオートファゴソーム形成を促進し、UVRAGとRubiconを含む複合体がオートファゴソームやエンドソームがリソソームと融合する過程を抑制することを明らかにした。従ってBeclin1の発がん抑制能は、オートファジー促進の結果ではない可能性が出てきた。またオートファジーが逆にがん細胞のサバイバルに利用されている可能性について検討するため、オートファゴソーム形成を強力に阻害するAtg4B変異体を各種のがん細胞株に導入した。

研究成果

• [雑誌論文] The Atg16L Complex Specifies the Site of LC3 Lipidation for Membrane Biogenesis in Autophagy (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Itoh T, Fukuda M, Noda T. Yoshimori T.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 19 ページ: 2092-2100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynein-dependent Movement of Autophagosomes Mediates Efficient Encounters with Lysosomes (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura S. Noda T. Yoshimori T.
  • 雑誌名: Cell Struct Funct 33 ページ: 109-122
  • NAID: 130004137532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional Analysis of α5β1 Integrin and Lipid Rafts in Invasion of Epithelial Cell3 by Porphyromonas gingivalis using Fluorescent Beads Coatedwith Bacterial Membrane Vesicle (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuda K, Furuta N, Inaba H, Kawai S. Hanada K. Yoshimori T, Amano A.
  • 雑誌名: Cell Struct Funct 33 ページ: 123-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Golgi-resident small GTPase Rab33B interacts with Atgl6L and modulates autophagosome formation (2008)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Fujita N, Kanno E, Yamamoto A. Yoshimori T, Fukuda M.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 19 ページ: 2916-2925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubc4/5 and c-Cbl Continue to Ubiquitinate EGF Receptor after Internalization to Facilitate Polvubiauitination and Degradation (2008)
  • 著者名/発表者名: Umebayashi K, Stenmark H, Yoshimori T.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 19 ページ: 3454-3462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagic control of listeria through intracellular innate immune recognition in drosophila (2008)
  • 著者名/発表者名: Yano T, Mita S, Ohmori H, Oshima Y, Fujimoto Y, Ueda R, Takada H, Goldman WE, Fukase K, Silverman N. Yoshimori T, Kurata S.
  • 雑誌名: Nat Immunol 9 ページ: 908-916
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Atg4B Mutant Hampers the Lipidation of LC3 Paralogues and Cause s Defects in Autophagosome Closure. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Hayashi M, Fukumoto H, Omori H, Yamamoto A, Noda T, Yoshimori T.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 19 ページ: 4651-4659
  • 査読あり
• [雑誌論文] DAP-kinase is a mediator of endoplasmic reticulum stress-induced caspase activation and autophagic cell death (2008)
  • 著者名/発表者名: Gozuacik D, Bialik S, Raveh T, Mitou G, Shohat G, Sabanay H, Mizushima N. Yoshimori T. Kimchi A.
  • 雑誌名: Cell Death Differ 15 ページ: 1875-1886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1 beta production (2008)
  • 著者名/発表者名: Saitoh T, Fujita N, Jang MH, Uematsu S, Yang BG, Satoh T, Omori H, Noda T, Yamamoto N, Komatsu M, Tanaka K, Kawai T, Tsujimura T, Takeuchi O, Yoshimori T, Akira S. (*These authors contributed equally to this work.)
  • 雑誌名: Nature 456 ページ: 264-268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleotide-Dependent Conformational Changes and Assembly of the AAA ATPase SKD1/VPS4B (2008)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Kamikubo H, Kataoka M, Kato R, Yoshimori T, Wakat suki S. Kawasaki M
  • 雑誌名: Traffic 9 ページ: 2180-2189
  • 査読あり
• [学会発表] Autophagy as a cellular defense system against pathogens and unfolding proteins (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉森保
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会第81回日本生化学会大会合同大会BMB2008
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] Molecular machinery of autophagy and its role in diseases (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉森保
  • 学会等名: 11^<th> Western Pacific Congress on Chemotherapy and Infectious Diseases(11^<th> WPCCID)
  • 発表場所: Taipei International Convention Center, Taiwan
  • 年月日: 2008-12-01
• [学会発表] Mechanistic Insight into LC3 Lipidation for Membrane Biogenesis in Autophagy (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉森保
  • 学会等名: Massachusetts General Hospital's Center for the Study of Inflammatory Bowel Disease 18^<th> Annual Workshop
  • 発表場所: Massachusetts General Hospital, U.S.A.
  • 年月日: 2008-11-14
• [学会発表] Autophagy : Molecular Machinery and Role in Cellular Defense (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉森保
  • 学会等名: 2008 Annual International Conference In Comme moration of the 60th KSMBMB Anniversary
  • 発表場所: ソウル教育文化会館韓国
  • 年月日: 2008-10-31
• [図書] 分子細胞生物学辞典(第2版) (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉森保
  • 出版者: (株)東京化学同人
• [備考]
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/act/act_youshimori.php