胃癌の新しい癌抑制遺伝子RUNX3の細胞分化・癌化機構の解明と予防・診断への応用

• 研究課題/領域番号: 20014023
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 阪倉 長平 京都府立医科大学, 医学研究科, 准教授 (10285257)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 12,200千円 (直接経費: 12,200千円); 2009年度: 6,200千円 (直接経費: 6,200千円); 2008年度: 6,000千円 (直接経費: 6,000千円)
• キーワード: 胃癌 / RUNX3 / 癌抑制遺伝子

研究概要

前年度までのRUNX3ノックアウトマウスや胃癌臨床検体の解析結果に基づき、より詳細なRUNX3の機能解析と遺伝子診断や発癌予防・治療への応用を目指して以下を展開した。
1. 胃癌発生母地、特に腸上皮化生や残胃粘膜、残胃癌でのRUNX3の発現変化の検討
2. RUNX3のSNPs(single nucleotide polymorphism)のタイピングと胃癌罹患感受性診断への応用
3. 胃癌臨床検体及び周囲背景粘膜における胃癌前駆細胞のスクリーニング
4. 胃癌発生リスク評価への応用・胃癌前駆細胞の探索とその追跡調査(コホート研究)
5. 複数遺伝子MSPによる遺伝子診断、定量的検査の自動化・血清診断への応用
6. ラット・マウス化学発癌モデルを用いたRUNX3遺伝子発現誘導による発癌予防実験
7. 各種悪性腫瘍におけるRUNX3の放射線や抗がん剤感受性への関連の検討
既に我々は、胃癌前駆細胞のマーカーを数種類同定しており、早期多発胃癌切除標本の背景粘膜において胃癌前駆細胞を探索しつつある。また新しいHDAC阻害剤FK228やSAHAなどが開発され臨床応用されつつある。我々はこれらの薬剤がRUNX3を発現誘導し、マウス化学発癌モデルにて発癌抑制効果を示すことを確認しており、RUNX3を分子標的とした発癌予防や癌治療に応用しうると考えている。さらにRUNX3はTGFβ依存性アポプトーシスに重要な役割を果たしており、放射線化学療法の感受性に関与していることが明らかになった(Oncogene, Sakakura et al., 2007)。また我々はRUNX3ノックアウトマウスとAPCノックアウトマウスの掛け合せにより大腸病変の発生を確認している。大腸癌の発癌シグナル伝達系(Wntシグナル系)とRUNX3-TGFβシグナル伝達系のオーバーラップする分子(TCF4)も同定されており(Cancer Cell, lto et al, 2009)、今後更なる発展が期待しうる。我々は日立ソフトLuminexシステムにより、多数の検体における複数遺伝子のメチル化を定量的に短時間で測定しうる迅速血清診断システムを確立し、実地臨床に応用可能しつつある。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic impact of the width of subserosal invasion in gastric cancer invading the subserosal layer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Soga K, Ichikawa D, Yasukawa S, Kubota T, Kikuchi S, Fujiwara H, Okamoto K, Ochiai T, Sakakura C., Kokuba Y, Yanagisawa A, Otsuji E.
  • 雑誌名: Surgery 147(2) ページ: 197-203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue factor pathwayinhibitor 2 (TFPl2) is frequently silenced by aberrant promoter hypermeyhylation in gastric cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Wakabayashi N, Dohi O, Yasui K, Sakakura C, Mitsufuji S, Taniwaki M, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Cancer Genet Cytogenet. 197(1) ページ: 16-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of RELN in gastric cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dohi O, Takada H, Wakabayashi N, Yasui K, Sakakura C, Mitsufuji S, Naito Y, Taniwaki M, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 36(1) ページ: 85-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of polyethylene glycolic acid felt withfibrin sealant to prevent postoperative pancreatic fistula in pancreatic surgery. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ochiai T, Sonoyama T, Soga K, Inoue K, Ikoma H, Shiozaki A, Kuriu Y, Kubota T, Nakanishi M, Kikuchi S, Ichikawa D, Fujiwara H, Sakakura C, Okamoto K, Kokuba Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: J Gastrointest Surg. 14(5) ページ: 884-890
  • 査読あり
• [雑誌論文] 胃癌の癌抑制遺伝子RUNX3の分子生物学:TGF-β/Wntシグナル伝達系とRUNX3は消化器癌にどのようにかかわっているのか? (2010)
  • 著者名/発表者名: 阪倉長平、大辻英吾
  • 雑誌名: G.I.Research 18(2) ページ: 47-55
• [雑誌論文] Attenuated response to liver injury in moesin-deficient mice : Impaired stellate cell migration and decreased fibrosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Okayama T, Kikuchi S, Onlai T,Ikoma H, Kubota T, Ichikawa D, Fujiwara H, Okamoto K, Sakakura C
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 1782 (9) ページ: 542-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of RegIV in peritoneal dissemination of gastric cancer and its potential as a novel marker for the detection of peritoneal micrometastasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa K, Sakakura C, Nakashima S, Yoshikawa T, Fukuda K, Kin S, Nakase Y, Shimomura K, Oue N, Yasui W, Hayasizaki H, Okazaki Y, Yamagishi H, Hagiwara A, Otsuji E. (These authors are equally contributed)
  • 雑誌名: Anticancer Res. 28 (2B) ページ: 1169-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrathoracic esophageal replacement by in situ tissue-engineered esophagus (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakase Y, Nakamura T, Kin S, Nakashima S, Yoshikawa T, Kuriu Y, Sakakura C, Yamagishi H, Hamuro J, Ikada Y, Otsuii E, Hagiwara A.
  • 雑誌名: J Thorac Cardiovasc Surg 136 (4) ページ: 850-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] 新しい胃癌の癌抑制遺伝子RUNX3の解析からH. pyloriと胃発癌の関連を探る (2008)
  • 著者名/発表者名: 阪倉長平, 西尾実, 小西英幸, 大辻英吾
  • 雑誌名: Helicobacter Research 12(4) ページ: 252-8
• [学会発表] 次世代の標準治療を探索するための基礎医学研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 阪倉長平, 他
  • 学会等名: 第105回日本外科学科総会(パネルディスカッション)
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2010-04-07
• [学会発表] 新しい胃癌の癌抑制遺伝子RUNX3の細胞分化・癌化機構の解析とトランスレーショナルリサーチへの応用ワークショップ (2008)
  • 著者名/発表者名: 阪倉長平、大辻英吾、伊藤嘉明
  • 学会等名: 第50回日本消化器病学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-03
• [学会発表] 新しい胃癌の癌抑制遺伝子RUNX3の細胞分化・癌化機構の解析とトランスレーショナルリサーチへの応用ワークショップ (2008)
  • 著者名/発表者名: 阪倉長平、西尾実、宮下篤史、生駒久視、中西正芳、窪田健、市川大輔、菊池正二郎、藤原斉、岡本和真、落合登志哉、国場幸均、谷口弘毅、園山輝久、千葉勉、大辻英吾、伊藤嘉明
  • 学会等名: 第63回日本消化器外科学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2008-07-21
• [学会発表] 新しい胃癌の癌抑制遺伝子RUNX3の細胞分化・癌化機構の解析とトランスレーショナルリサーチへの応用ワークショップ (2008)
  • 著者名/発表者名: 阪倉長平、大辻英吾、伊藤嘉明
  • 学会等名: 第17回日本癌治療病態研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-05-21