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リゾホスファチジン酸の癌細胞遊走・浸潤応答に対する抑制系を標的とした癌治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 20015008
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関群馬大学

研究代表者

岡島 史和  群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (30142748)

研究分担者 戸村 秀明  群馬大学, 生体調節研究所, 准教授 (70217553)
佐藤 幸市  群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (00302498)
研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
11,000千円 (直接経費: 11,000千円)
2009年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
2008年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
キーワードリゾホスファチジン酸 / 膵臓癌 / Ki16425 / グリオーマ / β-アドレナン受容体 / cAMP / 細胞遊走 / 腹膜播種 / リゾボスファチジン酸 / スフィンゴシン1-リン酸 / S1P2受容体 / RhoA / PTEN
研究概要

リゾホスファチジン酸(LPA)は極めて簡単な構造の脂質性分子であるが、癌細胞の増殖、運動の重要な制御因子である。我々は15万種の化合物からLPA受容体アンタゴニスト(Ki16425)の開発に成功し、このLPAアンタゴニストが浸潤能の高い膵臓癌細胞、グリオーマの遊走、浸潤活性を著明に抑制することを見いだしている。我々はまた、受容体アンタゴニスト以外にもLPA1受容体を介した癌細胞の遊走、浸潤応答に対する抑制性シグナルを探索し、β-アドレナン受容体/cAMP系がLPA1受容体シグナルを著明に抑制することを見いだした。そこで、本研究ではLPA1受容体に対して抑制的に作用するKi16425が実際にインビボでも癌治療に有効であるかどうか、また、LPA1受容体に対するβ-アドレナン受容体/cAMP系の抑制機構の詳細を解析した。(1)膵臓癌細胞YAPC-PDをヌードマウス腹腔内に投与すると3~4週間後に腹膜播種が観察される。LPA1アンタゴニスト(Ki16425)を経口投与し、生存状態と腹膜播種、固形腫瘍形成の程度を測定したところ、Ki16425を投与すると生存が若干延びること、また、興味あることに肝臓への浸潤(あるいは転移)が明らかに抑制されることを観察した。(2)グリオーマにおいてβ-アドレナリン/cAMPはLPAによる遊走、浸潤を抑制する。そのメカニズムを解析した。PTEN欠損のグリオーマではβ-アドレナリンによつ抑制作用が観察されないことから、β-アドレナリン作用にはPTENの関与が示唆された。詳細な解析の結果、cAMP/Epac/Rap1を活性化し、PTENが活性化され、PI3キナーゼ依存性のRac1の活性低下、細胞遊走抑制を引き起こしていると推定された。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (46件)

すべて 2010 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (19件) (うち査読あり 19件) 学会発表 (24件) 図書 (1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Mechanism and role of high-density lipoprotein-induced activation of AMP-activated protein kinase in endothelial cells2010

    • 著者名/発表者名
      Kimura T, Tomura H, Sato K, Ito M, Matsuoka I, Im DS, Kuwabara A, Mogi C, Itoh H, Kurose H, Murakami M, Okajima F.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 285

      ページ: 4387-4397

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cross-talk Between Exogenous Statins and Endogenous High-density Lipoprotein in Anti-inflammatory and Anti-atherogenic Actions2010

    • 著者名/発表者名
      Kimura T, Sato K, Tomura H, Okajima F
    • 雑誌名

      Endocrine, Metabolic and Immune Disorder-Drug Targets (In press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Each one of certain histidine residues in G-protein-coupled receptor GPR4 is critical for extracellular proton-induced stimulation of multiple G-protein-signaling pathways2010

    • 著者名/発表者名
      Liu JP, Nakakura T, Tomura H, Tobo M, Mogi C, Wang JQ, He XD, Takano M, Damirin A, Komachi M, Sato K, Okajima F.
    • 雑誌名

      Pharmacol Res (In press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-atherogenic actions of high-density lipoprotein through sphingosine 1-phosphate receptors and scavenger receptor class B type I.2009

    • 著者名/発表者名
      Okajima F, Sato K, Kimura T
    • 雑誌名

      Endocrine J 56

      ページ: 315-332

    • NAID

      10026913244

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Signaling pathways involved in DNA synthesis and migration in response to lysophosphatidic acid and low-density lipoprotein in coronary artery smooth muscle cells2009

    • 著者名/発表者名
      Komachi M, Damirin A, Malchinkhuu E, Mogi C, Tobo M, Ohta H, Sato K, Tomura H., Okajima F.
    • 雑誌名

      Vase Pharmacol 50

      ページ: 178-184

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] LPA_1 receptors mediate stimulation, whereas LPA_2 receptors mediate inhibition, of migration of pancreatic cancer cells in response to lysophosphatidic acid and malignant ascites2009

    • 著者名/発表者名
      Komachi M, Tomura H, Malchinkhuu E, Tobo M, Mogi C, Yamada T, Kimura T, Kuwabara A, Ohta H, Im DS, Kurose H, Takeyoshi I, Sato K, Okajima F
    • 雑誌名

      Carcinogenesis 30

      ページ: 457-465

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of Proton-Sensing TDAG8 in Extracellular Acidification-Induced Inhibition of Pro-Inflammatory Cytokine Production In Peritoneal Macrophages2009

    • 著者名/発表者名
      Mogi C, Tobo M, Tomura H, Murata N, He XD, Sato K, Kimura T, Ishizuka T, Sasaki T, Sato T, Kihara Y, Ishii S, Harada A, Okajima F
    • 雑誌名

      J Immunol 182

      ページ: 3243-3251

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Increase in sphingolipid catabolic enzyme activity during aging2009

    • 著者名/発表者名
      Sacket SJ, Chung HY, Okajima F, Im DS.
    • 雑誌名

      Acta Pharmacol Sin. 30

      ページ: 1454-1461

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of superoxide anion production by extracellular acidification in neutrophils2009

    • 著者名/発表者名
      Murata N, Mogi C, Tobo M, Nakakura T, Sato K, Tomura H, Okajima F.
    • 雑誌名

      Cell Immunol 259

      ページ: 21-26

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of Rap1B and Tumor Suppressor PTEN in the Negative Regulation of Lysophosphatidic Acid-induced Migration by Isoproterenol in Glioma Cells2009

    • 著者名/発表者名
      Malchinkhuu E, Sato K, Maehama T, Ishiuchi S, Yoshimoto Y, Mogi C, Kimura T, Kurose H, Tomura H, Okajima F
    • 雑誌名

      Mol Biol Cell 20

      ページ: 5156-5165

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-atherogenic actions of high-density lipoprotein through sphingosine 1-phosphate receptors and scavenger receptor class B type I2009

    • 著者名/発表者名
      Okajima F, Sato K, and Kimura T
    • 雑誌名

      Endocrine J (印刷中)

    • NAID

      10026913244

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Signaling pathways involved in DNA synthesis and migration in resporue to lysophosphatidic acid and low-density lipoprotein in coronary artery smooth muscle cells.2009

    • 著者名/発表者名
      Komachi M, Damirin A, Malchinkhuu E, Mogi C, Tobo M, Ohta H, Sato K, Tomura H, and Okajima F
    • 雑誌名

      Vase Pharmacol 50

      ページ: 178-184

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] LPA_1 receptors mediate stimulation, whereas LPA_2 receptors mediate inhibition, of migration of pancreatic cancer cells in response to lysophosphatidic acid and malignant ascites2009

    • 著者名/発表者名
      Komachi M, Tomura H, Malchinkhuu E, Tobo M, Mogi C, Yamada T, Kimura T, Kuwabara A, Ohta H, Im DS, Kurose H, Takeyoshi I, Sato K, and Okajima F
    • 雑誌名

      Carcinogenesis 30

      ページ: 457-465

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of ProtonSensing TDAG8 in Extracellular Acidification-Induced Inhibition of Pro-Inflammatory Cytokine Production In Peritoneal Macrophages.2009

    • 著者名/発表者名
      Mogi C, Tobo M, Tomura H, Murata N, He XD, Sato K, Kimura T, Ishizuka T, Sasaki T, Sato T, Kihara Y, Ishii S, Harada A, and Okaiima F
    • 雑誌名

      J Immunol 182

      ページ: 3243-3251

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] S1P2 receptors mediate inhibition of glioma cell migration through Rho signaling pathways independent of PTEN2008

    • 著者名/発表者名
      Malchinkhuu E, Sato K, Maehama T, Mogi C, Tomura H, Ishiuchi S, Yoshimoto Y, Kurose H and Okajima F
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 366

      ページ: 963-968

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Resolvin E1 dampens airway inflammation and hyperresponsiveness in a murine model of asthma2008

    • 著者名/発表者名
      Aoki H, Hisada T, Ishizuka T, Utsugi M, Kawata T, Shimizu Y, Okajima F, Dobashi K, Mori M.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 367

      ページ: 509-515

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in response to acidic pH through OGR1 in a human osteoblastic cell line2008

    • 著者名/発表者名
      Tomura H, Wang JQ, Liu JP, Komachi M, Damirin A, Mogi C, Tobo M, Mochi H, Tamoto K. Im DS. Sato K. and Okaiima F.
    • 雑誌名

      J Bone Miner Res 23

      ページ: 1129-1139

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stimulatory Role of Lysophosphatidic Acid in COX-2 Induction by Synovial Fluid of Patients with Rheumatoid Arthritis in Fibroblast-like Synovial Cells2008

    • 著者名/発表者名
      Nochi H, Tomura H, Tobo M, Tanaka N, Sato K, Shinozaki T, Kobayashi T, Takagishi K, Ohta H, Okajima F, and Tamoto K
    • 雑誌名

      J Immunol 181

      ページ: 5111-5119

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Induction of Scavenger Receptor Class B Type I is Critical for Simvastatin Enhancement of HighDensity Lipoproteininduced Anti-Inflammatory Actions in Endothelial Cells2008

    • 著者名/発表者名
      Kimura T, Mogi. C, Tomura H, Kuwabara A, Trn DS, Sato K, Kurose H, Murakami M, and Okajima F
    • 雑誌名

      J Immunol 181

      ページ: 7332-7340

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 抗動脈硬化性・抗炎症性作用におけるスタチンと高密度リポ蛋白質のクロストーク2010

    • 著者名/発表者名
      岡島史和
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山コンベンションセンター
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 細胞外プロトンをリガンドとするGタンパク質共役受容体の骨リモデリングにおける役割2009

    • 著者名/発表者名
      茂木千尋、岡島史和
    • 学会等名
      第82回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      群馬県民会館(前橋)
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] HDLによる血管内皮機能調節機構(シンポジウム"血管新生と心血管系内分泌の新展開")2009

    • 著者名/発表者名
      木村孝穂、岡島史和、村上正巳
    • 学会等名
      第82回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      群馬県民会館(前橋)
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ヒト大動脈血管平滑筋細胞のCOX-2発現/プロスタサイクリン産生応答におけるプロトン感知性GPCRとLPA受容体のクロストーク2009

    • 著者名/発表者名
      劉進朋、戸村秀明、茂木千尋、小町麻由美、当房雅之、佐藤幸市、岡島史和
    • 学会等名
      第51回日本脂質生化学会
    • 発表場所
      ウィルあいち(愛知県女性総合センター:名古屋)
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] LPA1 receptors and LPA2 receptors mediate stimulation and inhibition of migration of pancreatic cancer cells, respectively2009

    • 著者名/発表者名
      Mayumi Komachi, Alatangaole Damirin, Hideaki Tomura, Fumikazu Okajima
    • 学会等名
      21st IUBMB & 12th FAOBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology
    • 発表場所
      Shanghai China
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ヒト大動脈平滑筋細胞における細胞外プロトン/OGR1受容体を介したシクロゲナーゼー2の発現のリゾホスファチジン酸による増加2009

    • 著者名/発表者名
      戸村秀明、劉進朋、茂木千尋、小町麻由美、当房雅之、中倉敬、佐藤幸市、岡島史和
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ラットアストロサイトにおけるインターロイキンー1βによるリゾホスファチジン酸受容体/遊走応答系の特異的な増強作用とRhoシグナリング2009

    • 著者名/発表者名
      佐藤幸市、堀内雄太、小町麻由美、岡島史和
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ヒト膵臓癌細胞の遊走・浸潤におけるリゾホスファチジン酸受容体LPA2の役割について2009

    • 著者名/発表者名
      小町麻由美、佐藤幸市、戸村秀明、岡島史和
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 気道上皮細胞においてLPAはIRF-1活性化を抑制しRANTES産生を抑制する2009

    • 著者名/発表者名
      松崎晋一、石塚全、宇津木光克、久田剛志、土橋邦生、岡島史和、森昌朋
    • 学会等名
      第59回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      秋田キャッスルホテル
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 細胞外プロトンをリガンドとするGタンパク質共役型受容体の気管支喘息における役割2009

    • 著者名/発表者名
      青木悠、久田剛志、石塚全、宇津木光克、小野昭浩、古賀康彦、松崎晋一、上出庸介、矢冨正清、土橋邦生、森昌朋、岡島史和
    • 学会等名
      第59回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      秋田キャッスルホテル
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 細胞外pH低下はOGR1を介してMAP kinase の活性化を伴ってヒト気管支平滑筋細胞からIL-6を産生させる2009

    • 著者名/発表者名
      一文字功、石塚全、久田剛志、青木悠、森昌朋、岡島史和
    • 学会等名
      第59回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      秋田キャッスルホテル
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ABCA1トランスポーターによる血漿リポ蛋白質産生とスフィンゴシン1-リン酸の動態調節2008

    • 著者名/発表者名
      佐藤幸市、マルチンフエンフゾル、岡島史和
    • 学会等名
      第50回日本脂質生化学会
    • 発表場所
      徳島県郷土文化会館(徳島)
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 膵臓がん細胞の遊走におけるリゾホスファチジン酸受容体サブタイプの役割2008

    • 著者名/発表者名
      小町麻由美、戸村秀明、岡島史和
    • 学会等名
      第50回日本脂質生化学会
    • 発表場所
      徳島県郷土文化会館(徳島)
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] ヒト骨芽細胞における細胞外pHの低下に伴うCOX-2発現誘導・PGE2産生とOGR1受容体の関連解析2008

    • 著者名/発表者名
      戸村秀明、劉進朋、当房雅之、Doon-Soon Im、茂木千尋、岡島史和
    • 学会等名
      第5回日本脂質生化学会
    • 発表場所
      徳島県郷土文化会館(徳島)
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Isoprpterenol-induced Rap1B and Tumor Suppressor PTEN-dependent Signaling in Down-regulation of Glioma Cell Invasion Stimulated by Lysophosphatidic Acid2008

    • 著者名/発表者名
      Malchinkhuu E, Sato K, and Okajima F.
    • 学会等名
      An AACR Special Conference in Cancer Research Joint Metastasis Research Society-AACR Conference on Metastasis
    • 発表場所
      The Fairmont Hotel Vancouver Vancouver. BC. Canada
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 新規抗炎症脂質メディエーターResolvinE1のTh2糸心モデルへの作用2008

    • 著者名/発表者名
      青木悠、久田剛志、川田忠嘉、古賀康彦、宇津木光克、柳谷典子、石塚全、岡島史和、土橋邦生、森昌明
    • 学会等名
      第58回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京)
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] ヒト好塩基球のIgEを介するIL-8産生2008

    • 著者名/発表者名
      石塚全、岡島史和、松崎晋一、今井久雄、久田剛志、古賀康彦、川田忠嘉、岩崎靖樹、柳谷典子、土橋邦生、森昌明
    • 学会等名
      第58回日本アレルギー学会学術大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京)
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 細胞外pH低下はOGR1を介してヒト気管支平滑筋細胞からIL-6を産生させる2008

    • 著者名/発表者名
      一文字功、石塚全、久田剛志青木悠、森昌明、岡島史和
    • 学会等名
      第58回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京)
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] LPA受容体を介したヒト気道上皮細胞におけるRANTES産生抑制機序2008

    • 著者名/発表者名
      松崎晋一、石塚全、川田忠嘉、宇津木光克、砂長則明、久田剛志、土橋邦生、岡島中和、森昌明
    • 学会等名
      第58回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京)
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] プロスタノイドによるマウス肥満細胞からのLTC4産生抑制作用2008

    • 著者名/発表者名
      関香織、石塚全、川田忠嘉、宇津木光克、古賀康彦、久田剛志、土橋邦生、岡島史和、森昌明
    • 学会等名
      第58回日本アレルー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京)
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] グリオーマの遊走抑制シグナルにおける低分子量Gタンパク質とPTENの役割2008

    • 著者名/発表者名
      佐藤幸市、マルチンフ・エンフゾル、岡島史和
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(神戸)
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Role of TDAG8 in Extracellular Acidificationinduced Inhibition of Proinflammatory Cytokine Production in Peritoneal Macrophages2008

    • 著者名/発表者名
      Chihiro Mogi, MasayukiTobo, Hideaki Tomura, Naoya Murata, Xiao-dong He, Koichi Sato, Akihiro Harada, and Fumikazu Okajima
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド、(神戸)
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 細胞外pHの低下はOGR1受容体を介してヒト大動脈平滑筋細胞におけるシクロゲナーゼ-2の発現誘導とプロスタサイクリン産生の増加を引き起こす2008

    • 著者名/発表者名
      戸村秀明、一文字功、石塚全、小町麻由美、当房雅之、佐藤幸市、茂木千尋、森昌朋、岡島史和
    • 学会等名
      第31回日子本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(神戸)
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 細胞外pHの低下はOGR1受容体を介してヒト大動脈平滑筋細胞におけるシクロゲナーゼ-2の発現誘導とプロスタサイクリン産生の増加を引き起こす2008

    • 著者名/発表者名
      劉進朋、戸村秀明、小町麻由美、当房雅之、佐藤幸市、茂木千尋、岡島史和
    • 学会等名
      第21回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(神戸)
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [図書] 標準医療薬学-薬理学(第11章)内分泌・代謝(編集 辻本豪三、小池勝夫)2009

    • 著者名/発表者名
      岡島史和
    • 出版者
      医学書院
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://imcr.showa.gunma-u.ac.jp/lab/signal/index.html

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://imcr.showa.gunma-u.ac.jp/lab/signal/index.html

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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