機能付加型の癌特異的複製型ヘルペスウイルスベクターの基礎開発

• 研究課題/領域番号: 20015013
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤堂 具紀 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80272566)
• 研究分担者: 稲生 靖 東京大学, 医学部・附属病院, 特任准教授 (50372371) ; 福原 浩 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (20292948)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 11,000千円 (直接経費: 11,000千円); 2009年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円); 2008年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
• キーワード: 癌 / ウイルス / バイオテクノロジー / ゲノム / 遺伝子

研究概要

本研究は、ウイルスゲノムを遺伝子工学的に改変して癌細胞で選択的に複製する単純ヘルペスウイルスI型(HSV-1)ベクターに直接免疫刺激遺伝子などの外来遺伝子を挿入し、ウイルス複製に伴う直接的な殺細胞効果に加え特別な機能を有する次世代の癌特異的増幅型ベクターの基礎開発を目的とした。治療域の広い増殖型第三世代HSV-1のG47Δを基本骨格として用い、BACプラズミドと2つの組換え酵素系を利用して、任意の外来遺伝子をHSV-1ゲノムに容易かつ的確に組み込むことができる独自の作製システムを活用した。腫瘍特異性の高い抗腫瘍免疫惹起型のHSV-1開発を目的に、可溶型マウスB7-1を発現するHSV-1(T-mB7.1-Ig)を作製した。HSV-1に感受性の高いA/Jマウスに、低免疫原性のNeuro2a神経芽腫細胞を植えた皮下腫瘍モデルで評価を行ったところ、T-mB7.1-Igは低用量の腫瘍内投与でも、対照ウイルスT-01に比べ高い抗腫瘍効果を示した。更に、基質依存的に発光するCBRルシフェラーゼを発現する遺伝子組換えHSV-1を作製した。CMVプロモータとHSV-1の後期発現型プロモータを用い、感染後すぐに発現が得られるタイプと、ウィルスの複製が開始してから発現が得られるタイプの2種類を作製したところ、前者のHSV-1(T-luc)の方が格段に高いルシフェラーゼ発現を示した。さまざまな経路でT-lucをマウスに投与した後にIVISで観察し、遺伝子組換えHSV-1の体内動態を追跡した。機能付加型HSV-1を活用し、さまざまながんに対するウイルス療法の治療効果向上と最適化を目指していく。

研究成果

• [雑誌論文] Oncolytic virus therapy for prostate cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara H, Homma Y, Todo T
  • 雑誌名: Int.J.Urol 17(1) ページ: 20-30
  • NAID: 10027256263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term control of disseminated pleomorphic xanthoastrocytoma with anaplastic features by means of stereotactic irradiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Morita A, Maruyama K, Tanaka M, Ino Y, Shibahara J, Louis DN, Reifenberger G, Itami J, Hara R, Saito N, Todo T
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 11(4) ページ: 446-451
  • 査読あり
• [雑誌論文] The motor-evoked potential threshold evaluated by tractography and electrical stimulation (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Ota T, Ino K, Masutani Y, Aoki S, Takeuchi F, Kawai K, Saito N
  • 雑誌名: J Neurosurg 111(4) ページ: 785-795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-grade glioma の治療オプションと放射線治療のタイミング (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中実、藤堂具紀
  • 雑誌名: 脳神経外科ジャーナル 18(6) ページ: 442-446
• [雑誌論文] 悪性脳腫瘍に対するウイルス療法 (2009)
  • 著者名/発表者名: 稲生靖、藤堂具紀
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 61(7) ページ: 442-446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autocrine TGF-β signaling maintains tumorigenicity of glioma-initiating cells through Sry-related HMG-box factors (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikushima H, Todo T, Ino Y, Takahashi M, Miyazawa K, Miyazono K
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 5(5) ページ: 504-514
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term control of disseminated pleomorphic xanthoastrocytoma with anaplastic features by means of stereotactic irradiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Morita A, Maruyama K, Tanaka M, Ino Y, Shibahara J, Louis DN, Reifenberger G, Itami J, Hara R, Saito N, Todo T
  • 雑誌名: Neuro Oncol
  • 査読あり
• [雑誌論文] The motor-evoked potential threshold evaluated'by tractography and electrical stimulation (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Ota T, Ino K, Masutani Y, Aoki S, Takeuchi F, Kawai K, Saito N
  • 雑誌名: J Neurosurg
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pilot study of anti-angiogenic vaccine using fixed whole endothelium in patients with progressive malignancy after failure of conventional therapy (2008)
  • 著者名/発表者名: Okaji Y, Tsuno NH, Tanaka M, Yoneyama S, Matsuhashi M, Kitayama J, Saito S, Nagura Y, Tsuchiya T, Yamada J, Tanaka J, Yoshikawa N, Nishikawa T, Shuno Y, Todo T, Saito N, Takahashi K, Nagawa H
  • 雑誌名: Eur J Cancer 44(3) ページ: 383-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncolytic virus therapy using genetically engineered herpes simplex viruses (2008)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 雑誌名: Frontiers in Bioscience 13 ページ: 2060-2064
  • 査読あり
• [雑誌論文] 機能MRI1MEGを用いた術前言語機能局在診断 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鎌田恭輔、太田貴裕、川合謙介、藤堂具紀、川原信隆、森田明夫、斎藤延人
  • 雑誌名: 脳神経外科ジャーナル 17(1) ページ: 4-12
• [雑誌論文] 脳腫瘍のウイルス療法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅道、藤堂具紀
  • 雑誌名: 分子細胞治療 7(2) ページ: 129-134
• [雑誌論文] 脳実質内脳腫瘍の化学治療-最近の薬物治療の動向- (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中実、藤堂具紀
  • 雑誌名: 画像診断 28(4) ページ: 430-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] "Armed" oncolytic herpes simplex viruses for brain tumor therapy (2008)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 雑誌名: Cell Adhesion & Migration 2(3) ページ: 208-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] ウイルスによる癌治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 福原浩、藤堂具紀
  • 雑誌名: ゲノム医学 8(3) ページ: 173-181
• [雑誌論文] 悪性脳腫瘍に対する樹状細胞療法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中実、藤堂具紀
  • 雑誌名: 実験医学 26(20) ページ: 3347-3353
• [学会発表] 脳腫瘍のウイルス療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第14回北海道脳腫瘍懇話会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2010-03-12
• [学会発表] 我が国におけるウイルス療法の臨床開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第8回遺伝子治療シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-02-05
• [学会発表] 遺伝子組換えヘルペスウイルスを用いたがんのウイルス療法の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第5回遺伝子治療推進産学懇話会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-09-24
• [学会発表] 脳腫瘍に対するウイルス療法開発に見る我が国のトランスレーショナルリサーチ(シンポジウム「トランスレーショナルリサーチをどう成功させるか」) (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀、稲生靖
  • 学会等名: 第10回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2009-09-19
• [学会発表] Oncolytic virus therapy using genetically engineered herpes virus (2008)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 学会等名: 2008 Samsung International Brain Tumor Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2008-09-27
• [学会発表] がんのウイルス療法の臨床開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 2008年度関東甲信越地区小児がん登録研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-28
• [学会発表] Experimental brain tumor therapy using oncolytic HSV-1 armed with interleukin 12 (2008)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 学会等名: The 17th International Conference on Brain Tu mor Research and Therapy
  • 発表場所: Hakodate, Japan
  • 年月日: 2008-06-09
• [学会発表] Clinical development of genetically-engineered oncolytic HSV-1 (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第14回日本遺伝子治療学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 脳腫瘍のヘルペスウイルス療法の進歩(腫瘍別シンポジウム「脳腫瘍への新たな挑戦」) (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋