腫瘍糖鎖抗原特異的な抑制化レセプターを標的とした新規癌免疫誘導法の開発

• 研究課題/領域番号: 20015028
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 荒瀬 尚 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10261900)
• 研究分担者: 末永 忠広 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (20396675) ; 上堀 淳二 (上掘 淳二) 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (20432429)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 10,900千円 (直接経費: 10,900千円); 2009年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円); 2008年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
• キーワード: PILR / 腫瘍抗原 / ペア型レセプター / 免疫逃避 / 抗腫瘍免疫 / 腫瘍マーカー / 糖鎖抗原 / 糖ペプチド / 腫瘍免疫

研究概要

免疫細胞は、免疫応答を制御するために様々な抑制化レセプターを発現している。実際、抑制化レセプターの機能不全により、自己免疫疾患等が発症する可能性が考えられている。一方、ウィルス等の病原体は免疫応答が逃れるために様々な免疫逃避機構を獲得してきた。そのような免疫逃避機構の一つとして、ウィルスには抑制化レセプターのリガンド分子を獲得することにより、免疫システムから逃避する機構が存在する。一方、癌細胞は通常は免疫細胞によって除去される。しかし、癌細胞の中には、免疫システムによって除去されず、増殖してしまうものがあり、それらは悪性腫瘍になってしまう。つまり、癌細胞もウィルス等の病原体と同様に何らかの免疫逃避機構を持っていると思われる。しかし、そのような免疫逃避機構の詳細は明らかではない。一方、癌マーカーは癌の悪性度と関連の深いことが知られているがその生理機能も明らかでないものが多い。我々は、癌マーカーと免疫抑制化レセプターとの相互作用を調べることにより、特定の糖鎖で修飾された癌マーカーが抑制化免疫レセプターの一つであるPILRの特異的なリガンドとして、免疫応答を抑制していることが明らかにした。さらにPILRに認識される最小単位を解析することにより、特定の糖鎖構造とペプチド構造の双方がPILRの認識に重要であることが判明した。実際、糖ペプチドを作製したところ、PILRの認識を完全に阻害することが明らかになった。さらに、PILRと糖ペプチドと共結晶解析を行うことにより、PILRは糖鎖とペプチド双方と結合するユニークな抑制化レセプターであることが判明した。従って、本研究で明らかになったPILRの認識機構をもとに、PILRの阻害物質を同定できれば、腫瘍細胞による免疫逃避機構を制御できると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Myelin-associated glycoprotein mediates membrane fusion and entry of neurotropic herpesviruses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suenaga, T., Satoh, T., Somboonthum, P., Kawaguchi, Y., Mori, Y., Arase, H.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 107 ページ: 866-871
  • 査読あり
• [雑誌論文] Binding and uptake of H-ferritin are mediated by human transferrin receptor-1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Li, L., Fang, C.J., Ryan, J.C., Niemi, E.C., Lebron, J.A., Bjorkman, P.J., Arase, H., Torti, F.M., Torti, S.V., Nakamura, M.C., Seaman, W.E.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 107 ページ: 3505-3510
  • 査読あり
• [雑誌論文] Binding of herpes simplex virus glycoprotein B (gB) to PILRα depends on specific sialylated O-linked glycans on gB (2009)
  • 著者名/発表者名: Wang, J., Fan, F., Satoh, T., Arii, J., Lanier, L.L., Spear, P.G., Kawaguchi, Y., Arase, H.
  • 雑誌名: J.Virol. 巻: 83 ページ: 13042-13045
  • 査読あり
• [雑誌論文] The study of regulatory T cells and NKT cells in Japan : a historical perspective. (2009)
  • 著者名/発表者名: Arase, H., Seino, K.I.
  • 雑誌名: Int.Immunol 巻: 21 ページ: 1101-1103
  • NAID: 10027389540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Entry of herpes simplex virus 1 and other alphaherpesviruses via the paired immunoglobulin-like type 2 receptor α. (2009)
  • 著者名/発表者名: Arii, J., Uema, M., Morimoto, T., Sagara, H., Akashi, H., Ono, E., Arase, H., Kawaguchi, Y
  • 雑誌名: J.Virol. 巻: 83 ページ: 4520-4527
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential effects on cell fusion activity of mutations in herpes simplex virus 1 glycoprotein B (gB) dependent on whether a gD receptor or a gB receptor is overexpressed. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fan, Q., Lin, E., Satoh, T., Arase, H., Spear, P.G.
  • 雑誌名: J.Virol. 巻: 83 ページ: 7384-7390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential effects on cell fusion activity of mutations in herpes simplex virus 1 glycoprotein B (gB) dependent on whether a gD receptor or a gB receptor is overexpressed. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fan, Q., Lin, E., Satoh, T., Arase, H., Spear, P.G.
  • 雑誌名: .Virol. 83 ページ: 7384-7390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Herpes simplex virus 1 protein kinase Us3 phosphorylates viral envelope glycoprotein B and regulates its expression on the cell surface. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato, A., Arii, J., Shiratori, I., Akashi, H., Arase, H., Kawaguchi, Y.
  • 雑誌名: J.Virol. 83 ページ: 250-261
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ly49H signaling through DAP10 is essential for optimal natural killer cell responses to mouse cytomegalovirus infection. (2009)
  • 著者名/発表者名: Orr, M.T., Sun, J.C., Hesslein, D.G., Arase, H., Phillips, J.H., Takai, T., Lanier, L.L.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 206 ページ: 807-817
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ly49Q ligand expressed by activated B cells induces plasmacytoid DC maturation (2009)
  • 著者名/発表者名: Toma-Hirano, M., Namiki, S., Shibata, Y., Ishida, K., Arase, H., Miyatake, S., Arai, K., Kamogawa-Schifter, Y.
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 39 ページ: 1344-1352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of dendritic cell differentiation by HLA-G and ILT4 requires the IL-6-STAT3 signaling pathway. (2008)
  • 著者名/発表者名: Liang, S., Ristich, V., Arase, H., Dausset, J., Carosella, E.D., Horuzsko, A.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 105 ページ: 8357-8362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bimodal regulation of T cell-mediated immune responses by TIM-4. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mizui, M., Shikina, T., Arase, H., Suzuki, K., Yasui, T., Rennert, P.D., Kumanogoh, A., Kikutani, H.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 20 ページ: 695-708
  • NAID: 10021241281
  • 査読あり
• [雑誌論文] PILRα is a herpes simplex virus-1 entry co-receptor that associates with glycoprotein B. (2008)
  • 著者名/発表者名: Satoh, T., Arii, J., Suenaga, T., Wang, J., Kogure, A., Uehori, J., Arase, N., Shiratori, I., Tanaka, S., Kawaguchi, Y., Spear, P.G., Lanier, L.L., Arase, H.
  • 雑誌名: Cell 132 ページ: 935-944
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biophysical characterization of O-glycosylated CD99 recognition by paired Ig-like type 2 receptors (PILR) (2008)
  • 著者名/発表者名: Tabata, S., Kuroki, K., Wang, J., Kajikawa, M., Shiratori, I., Kohda, D., Arase, H., Maenaka, K.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 283 ページ: 8893-8901
  • 査読あり
• [雑誌論文] An essential role of sialylated O-linked sugar chains in the recognition of mouse CD99 by paired immunoglobulin-like type 2 receptor (PILR). (2008)
  • 著者名/発表者名: Wang, J., Shiratori, I., Satoh, T., Lanier, L.L., Arase, H.
  • 雑誌名: J.Immunol. 180 ページ: 1686-1693
  • 査読あり
• [雑誌論文] xpression, crystallization and preliminary x-ray diffraction analysis of human paired Ig-like type 2 receptor α(PILRα). (2008)
  • 著者名/発表者名: Tabata, S., Kuroki, K., Maita, N., Wang, J., Shiratori, I., Arase, H., Kohda, D., Maenaka, K.
  • 雑誌名: J.Immunol. 64 ページ: 44-46
  • 査読あり
• [学会発表] ペア型レセプターを介したヘルペスウィルス感染制御機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬尚
  • 学会等名: 日本食品免疫学会次世代シンポジウム
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2010-01-18
• [学会発表] Regulation of herpesvirus infection by paired receptors (2009)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Arase
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪市(招待講演)
  • 年月日: 2009-12-02
• [学会発表] Immune Evasion of Varicella-Zoster Virus (VZV) via Siglec-7 (2009)
  • 著者名/発表者名: Tadahiro Suenaga, Fuminori Arisawa, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2009-12-02
• [学会発表] PILR-L2 is a novel PILRα ligand expressed in the brain (2009)
  • 著者名/発表者名: 木檜周、白鳥行大、王静、荒瀬尚
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2009-12-02
• [学会発表] 水痘帯状庖疹ウィルス(VZV)の新規エントリーレセプター (2009)
  • 著者名/発表者名: 末永忠広、有澤史倫、佐藤毅史、Pranee Somboonthum、森康子、荒瀬尚
  • 学会等名: 第57回日本ウィルス学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-10-26
• [学会発表] Hemopexinによる新たなインフルエンザ感染防御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木檜周、大道寺智、上田真世、中屋隆明、荒瀬尚
  • 学会等名: 第57回日本ウィルス学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-10-26
• [学会発表] Paired Immunoglobulin (Ig) Like type 2 Receptor(PILR)αによるGlycoprotein B(gB)認識機構の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山口宗親、黒木喜美子、田畑栄一、真板宣夫、梶川瑞穂、尾瀬農之、中村聖子、王静、佐藤毅、荒瀬尚、前仲勝実
  • 学会等名: 第57回日本ウィルス学会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-10-26
• [学会発表] A Varicells-Zoster Virus entry receptor that mediates membrane fusion and infection. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tadahiro Suenaga, Takeshi Satoh, Pranee Somboonthum, Yasuko Mori, Hisashi Arase.
  • 学会等名: 14th International Conference on Immunobiology and Prophylaxis of Human Herpesvirus.
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2009-10-06
• [学会発表] Regulation of herpesvirus infection by paired receptors (2009)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Arase
  • 学会等名: The Viruses and Cells Gordon Conference
  • 発表場所: Lucca (Barga), Italy(招待講演)
  • 年月日: 2009-06-09
• [学会発表] Molecular basis for recognition of Paired Immunoglobulin Like type2 Receptor (PIER) α to glycoprotein B(gB) of herpes simplex virus-1 (HSV-1) (2009)
  • 著者名/発表者名: YAMAGUCH Munechika, KUROKI Kimiko, TABATA Shigekazu, MAITA Nobuo, OSE Toyoyuki, KAJIKAWA Mizuho, NAKAMURA Seiko, WANG Jing, SATOH Takeshi, ARASE Hisashi, MAENAKA Katsumi
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪市
• [学会発表] ペア型レセプターPILRを介した単純ヘルペスウィルス感染機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬尚
  • 学会等名: 日本分子生物学会シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] 単純ヘルペスウィルス感染におけるエンベロープのO型糖鎖修飾の機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬尚
  • 学会等名: 日本糖鎖科学コンソーシアムシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-12-04
• [学会発表] 抑制化レセプターPILRを介した単純ヘルペスウィルス感染機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬尚
  • 学会等名: 日本生体防御学会学術総会シンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2008-07-10
• [備考]
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp