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トランスポーターの発現・活性の制御と機能性SNPを基盤としたがん化学療法の戦略

研究課題

研究課題/領域番号 20015042
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

杉本 芳一  慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (10179161)

研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
11,200千円 (直接経費: 11,200千円)
2009年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
2008年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
キーワードABC transporter / ABCG2 / BCRP / estrogen / MDR1 / P-glycoprotein / ABCB1 / SNP / MDRI
研究概要

1.当研究室は、estrogenがヒト乳がん細胞のP-gp発現が低下させることを見いだした。この機構の解明のために、cDNAマイクロアレイ解析により抽出した402遺伝子をもとに、siRNA導入によりP-gpの発現を低下させる遺伝子を検索した。その結果、CTDSP2(carboxy-terminal domain small phosphatase2)、DUSP1(dual specificity phosphatase1)、IMPA2(inositol(myo)-1(or4)-monophosphatase2)のsiRNA導入により、MCF-7/MDR細胞のP-gpの発現が大きく低下することを見いだした.これらの3遺伝子はいずれも脱リン酸化酵素をコードする遺伝子であった。2.当研究室は、MEK-ERK-RSK系の阻害により、ヒト大腸がん細胞のP-gpの発現が低下することを見いだした。新規MEK阻害薬は、数nMでSW620細胞のMEKを選択的に阻害し、またP-gpの発現を大きぐ低下させた。MEK阻害薬は、SW620細胞のMDR1 mRNA発現量を変化させなかった。このことから、MEK阻害薬は転写後の過程においてP-gpの発現を抑制していると推察された。3.マルチキナーゼ阻害薬であるsunitinibはK562/BCRP、K562/MDRのvesicleへのATP依存的なestrone sulfate、vincristineの取り込みを競合的に阻害した。sunitinibは、BCRPをより低濃度で阻害した。4.新規acrylonitrile化合物は、当研究室が同定したBCRPの5種のSNPについて、一様な阻害作用を示した。一方、sunitinibは、BCRPの膜貫通ドメインに変異を持つF431L-BCRPに対して阻害効果を示さなかった。sunitinibは、野生型BCRPへのiodoarylazidoprazosin(IAAP)の結合を顕著に減少させた。一方、BCRP-F431LへのIAAPの結合には影響しなかった。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (45件)

すべて 2010 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (14件) (うち査読あり 14件) 学会発表 (31件)

  • [雑誌論文] Breast cancer resistance protein (BCRP) is a molecular determinant of the outcome of photodynamic therapy (PDT) for centrally located early lung cancer.2010

    • 著者名/発表者名
      Usuda J
    • 雑誌名

      Lung Cancer 67

      ページ: 198-204

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pharmacological interaction with sunitinib is abolished by a germ line mutation (1291T>C) of BCRP/ABCG2 gene.2010

    • 著者名/発表者名
      Kawahara H
    • 雑誌名

      Cancer Sci 掲載決定

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel yeast cell-based screening identifies flavone as a tankyraseinhibitor.2010

    • 著者名/発表者名
      Yashiroda Y
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 掲載決定

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CMC-544 (inotuzumab ozogamicin) shows less effect on multidrug resistant cells : analysis in cell lines and cells from patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and lymphoma.2009

    • 著者名/発表者名
      Takeshita A
    • 雑誌名

      Br J Haematol 146

      ページ: 34-43

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CMC-544 (inotuzumab ozogamicin), an anti-CD22 immuno-conjugate of calicheamicin, alters the levels of target molecules of malignant B-cells.2009

    • 著者名/発表者名
      Takeshita A
    • 雑誌名

      Leukemia 23

      ページ: 1329-1336

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Acyl-CoA synthetase as a cancer survival factor : its inhibition enhances the efficacy of etoposide.2009

    • 著者名/発表者名
      Mashima T
    • 雑誌名

      Cancer Sci 100

      ページ: 1556-1562

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Substrate-dependent bidirectional modulation of P-glycoprotein-mediated drug resistance by erlotinib.2009

    • 著者名/発表者名
      Noguchi K
    • 雑誌名

      Cancer Sci 100

      ページ: 1701-1707

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dofequidar fumarate sensitizes cancer stem-like side population cells to chemotherapeutic drugs by inhibiting ABCG2/BCRP-mediated drug esport.2009

    • 著者名/発表者名
      Katayama R
    • 雑誌名

      Cancer Sci 100

      ページ: 2060-2068

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Environmental contamination due to preparation of cyclophosphamide and exposure of pharmacists to it.2009

    • 著者名/発表者名
      Hama T
    • 雑誌名

      Jpn J Pharm Health Care Sci 35

      ページ: 693-700

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Promotion of glioma cell survival by acyl-CoA synthet ase 5 under extracellular acidosis conditions2009

    • 著者名/発表者名
      Mashima T
    • 雑誌名

      Oncogene 28

      ページ: 9-19

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Functions of BCRP in cancer chemotherapy2009

    • 著者名/発表者名
      Noguchi K
    • 雑誌名

      Advanced Drug Delivery Reviews 61

      ページ: 26-33

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of cytochrome P450s required for fumit oremorein biosynthesis in Aspergillus fumigatus2009

    • 著者名/発表者名
      Kato N
    • 雑誌名

      Chembiochem IEpub ahead to print

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 非小細胞肺癌患者における免疫染色法を用いたBreast Cancer-Resistance Proteinの発現とGefitinibの治療効果2008

    • 著者名/発表者名
      及川武史
    • 雑誌名

      東京医科大学雑誌 66

      ページ: 224-230

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Phrmacoligocal Interplay between breast cancer resist ance protein and gefitinib in epidermal growth factor receptor signaling

    • 著者名/発表者名
      Katayama K
    • 雑誌名

      Anticancer Res (in press)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV)由来K-cyclinの制御機構2010

    • 著者名/発表者名
      吉岡秀哲
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      2010-03-30
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞におけるレトロウイルス挿入部位の同定と評価(1)2010

    • 著者名/発表者名
      岩崎佳奈
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      2010-03-28
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] MAPK経路によるP-糖タンパク質の発現制御2010

    • 著者名/発表者名
      笹波瑛子
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      2010-03-28
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] がんウイルスEpstein-Barr Virus由来のEBNA Iを新規分子標的とする阻害薬の探索研究2010

    • 著者名/発表者名
      安田愛
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      2010-03-28
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞におけるレトロウイルス挿入部位の同定と評価(2)2010

    • 著者名/発表者名
      山原裕輔
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      2010-03-28
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ヒトABCB5の機能解析2010

    • 著者名/発表者名
      佐藤麻恵
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      2010-03-28
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] U0126によるP-糖タンパク質の発現制御機構の解明2010

    • 著者名/発表者名
      片山和浩
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      2010-03-28
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Parp-1のDNA修復における機能の再構成修復系を用いた解析2009

    • 著者名/発表者名
      三戸沙耶香
    • 学会等名
      第32回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-12-10
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Identification of microRNAs regulating migration of colon cancer cells by functional screening.2009

    • 著者名/発表者名
      中井槙子
    • 学会等名
      第32回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-12-09
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Multidrug resistance by P-glycoprotein and BCRP.2009

    • 著者名/発表者名
      Yoshikazu Sugimoto
    • 学会等名
      The 14th Japanese Foundation for Cancer Research, International Symposium on Cancer Chemotherapy
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2009-12-02
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Chemosensitization to bleomycin conferred by a constitutive activation of IKK pathway in viral FLIP expressing cells.2009

    • 著者名/発表者名
      Kohji Noguchi
    • 学会等名
      2009 AACR-EORTC-NCI Molecular Targets and Cancer Therapeutics Conference
    • 発表場所
      Boston, MA, U.S.A.
    • 年月日
      2009-11-17
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] カポジ肉腫関連ウイルス由来vFLIPの発現とブレオマイシン感受性2009

    • 著者名/発表者名
      野口耕司
    • 学会等名
      第57回日本ウイルス学会学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2009-10-26
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス由来vFLIP発現細胞のBleomycin高感受性について2009

    • 著者名/発表者名
      増田由梨
    • 学会等名
      第68回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-10-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ABCトランスポーターのP-gp/ABCB1、BCRP/ABCG2に対するsunitinibの効果の違い2009

    • 著者名/発表者名
      河原はる香
    • 学会等名
      第68回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-10-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ポリ(ADP-リボース)合成酵素-1欠損による脳におけるgpt遺伝子変異頻度の低下2009

    • 著者名/発表者名
      笹本絵里香
    • 学会等名
      第68回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-10-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] タンキラーゼ1のテロメア機能の可視化と阻害剤探索への応用2009

    • 著者名/発表者名
      初谷香織
    • 学会等名
      第68回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-10-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Retrovirus integration site analysis of human induced pluripotent stem (iPS) cells.2009

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto Y
    • 学会等名
      第15回日本遺伝子治療学会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-07-11
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] カポジ肉腫関連ウイルス由来vFLIP発現と抗がん剤感受性2009

    • 著者名/発表者名
      野口耕司
    • 学会等名
      第13回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 発表場所
      徳島
    • 年月日
      2009-06-26
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 多剤耐性克服薬DofequidarとCPT-11併用によるがん幹細胞標的治療の可能性2009

    • 著者名/発表者名
      片山量平
    • 学会等名
      第13回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 発表場所
      徳島
    • 年月日
      2009-06-26
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ABCトランスポーターの発現と生理活性2009

    • 著者名/発表者名
      杉本芳一
    • 学会等名
      第13回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 発表場所
      徳島
    • 年月日
      2009-06-25
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Sunitinibが薬剤排出トランスポーターの活性に及ぼす影響2009

    • 著者名/発表者名
      河原はる香
    • 学会等名
      日本薬学会第129年会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2009-03-28
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] P-糖タンパクの発現を制御する遺伝子の探索2009

    • 著者名/発表者名
      俵夕奈
    • 学会等名
      日本薬学会第129年会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2009-03-28
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Molecular cloning of human ABCB5 cDNA2008

    • 著者名/発表者名
      小暮宗介
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2008-10-29
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] KSHV/HHV-8 viral genes expression modulates chemosens itivity of human 293 cells2008

    • 著者名/発表者名
      野口耕司
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2008-10-29
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Identification of EVI1 and PRDM16 as retroviral integration sites in a clinical study of MDR1 gene therapy2008

    • 著者名/発表者名
      細山寛代
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2008-10-28
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] カポシ肉腫関連ウイルスの遺伝子発現と抗がん剤感受性変化2008

    • 著者名/発表者名
      野口耕司
    • 学会等名
      第56回日本ウイルス学会学術集会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      2008-10-27
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 細胞内におけるToporsとDaxxの相互作用の解析2008

    • 著者名/発表者名
      守真由子
    • 学会等名
      第52回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      野田
    • 年月日
      2008-10-04
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] ヒトBCRP/ABCG2の細胞外領域におけるシステイン残基の役割2008

    • 著者名/発表者名
      重田淳一
    • 学会等名
      第52回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      野田
    • 年月日
      2008-10-04
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] がん関連ウイルスの遺伝子発現による抗がん剤感受性への影響2008

    • 著者名/発表者名
      吉岡秀哲
    • 学会等名
      第52回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      野田
    • 年月日
      2008-10-04
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Parp-1欠損マウスにおけるgamma線照・後の天然変異の解析2008

    • 著者名/発表者名
      笹本絵里香
    • 学会等名
      第52回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      野田
    • 年月日
      2008-10-04
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] カポシ期関連ウイルスの分子標的に関する研究2008

    • 著者名/発表者名
      野口耕司
    • 学会等名
      第12回がん分子標的治療研究会総会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-06-27
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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