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がん幹細胞を規定するエピジェネティックな分子基盤を標的とした新規治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20015051
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関愛知県がんセンター(研究所)

研究代表者

近藤 豊  愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学部, 室長 (00419897)

研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
10,800千円 (直接経費: 10,800千円)
2009年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円)
2008年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
キーワードがん幹細胞 / ヒストンメチル化 / DNAメチル化 / エピジェネティクス / ヒストン修飾
研究概要

本研究は、がん組織の階層化に寄与すると考えられているがん幹細胞の維持・分化・増殖に関連したエピジェネティックな発現制御機構の解明と、その制御機構を標的とした新たながん治療薬の開発を目的として行った。
がん細胞には様々なエピジェネティクス異常が蓄積している。このうちDNAメチル化は安定した可逆性に乏しい修飾であるのに対して、ヒストン修飾による遺伝子発現制御には可逆性が保たれている。今回の研究では、固形腫瘍が腫瘍内不均一性を示す背景に、がん幹細胞の存在と、可塑性のあるエピジェネティックな制御機構、特にヒストンH3リシン27トリメチル化(H3K27me3)が関与していると考え、脳腫瘍幹細胞(Glioma initiating cell, GIC)を樹立して、その分化に関わるエピジェネティクス機構の解明を試みた。GICの分化誘導は培養条件により可逆的であり、分化誘導時にはポリコームタンパクのひとつであるEZH2(H3K27メチル化酵素)の細胞内局在の変化に伴う、ゲノムワイドなH3K27me3修飾変化が認められた。shRNAもしくは3-Deazaneplanocin処理によりEZH2の活性を低下させると、GICの分化誘導の阻害と、NOD-scidマウスでの腫瘍形成能が著しく低下した。一方DNAメチル化の変化はGICの分化誘導過程では観察されなかった。
可塑性を持ったがん細胞は、周囲環境に適応し増殖・浸潤すると考えられるが、その背景にはポリコームタンパク群によって誘導されるH3K27me3修飾による制御が重要な働きをしている可能性が示唆された。がん細胞の可塑性はがん組織の不均一性や多様性に関わり、腫瘍内に高い転移能・浸潤能を伴った細胞集団を形成することにつながる。がん細胞の可塑性を担うエピジェネティクス制御機構を標的とした治療薬の開発により、がん治療戦略の新しい展開が期待できると考える。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2010 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (12件) (うち査読あり 12件) 学会発表 (11件) 図書 (4件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Induction of oligodendrogenesis in glioblastoma-initiating cells by IFN-mediated activation of STAT3 signaling2009

    • 著者名/発表者名
      Kanako Yuki
    • 雑誌名

      Cancer Letter 284

      ページ: 71-79

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Combinational inhibition of MET and EGFR suppresses proliferation of malignant mesothelioma cells2009

    • 著者名/発表者名
      Koji Kawaguchi
    • 雑誌名

      Carcinogenesis 30

      ページ: 1097-1105

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Epigenetic profiles distinguish malignant pleural mesothelioma from lung adenocarcinoma2009

    • 著者名/発表者名
      Yasuhiro Goto
    • 雑誌名

      Cancer Research 69

      ページ: 9073-9082

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The modulation of microRNAs by Type I Interferon through the activation of STAT3 in human glioma2009

    • 著者名/発表者名
      Masasuke Ohno
    • 雑誌名

      Molecular Cancer Research 7

      ページ: 2022-2030

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Downregulation of histone H3 lysine 9 methyltransferase G9a induces centrosome disruption and chromosome instability in cancer cells2008

    • 著者名/発表者名
      Kondo Y
    • 雑誌名

      PloS One 3

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gene silencing in cancer by histone H3 lysine 27 tri-methylation independent of promoter DNA methylation2008

    • 著者名/発表者名
      Kondo Y
    • 雑誌名

      Nat Genet. 40

      ページ: 741-750

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The DNA demethylating agent 5-aza2'-deoxycytidine activates NY-ESO-1 antigenicity in orthotopic human glioma.2008

    • 著者名/発表者名
      Natsume A
    • 雑誌名

      Int J Cancer 122

      ページ: 2542-2553

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Roles of ASH1 in and E-cadherin repression and neuroendocrine differentiation in lung cancer2008

    • 著者名/発表者名
      Osada H
    • 雑誌名

      Cancer Res. 68

      ページ: 1647-1655

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] An Ap1/Sp3 binding polymorphism confers methylation protection2008

    • 著者名/発表者名
      Boumber YA
    • 雑誌名

      PLoS Genet. 4

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Variable DNA methylation patterns associated with progression of disease in hepatocellular carcinomas2008

    • 著者名/発表者名
      Gao W
    • 雑誌名

      Carcinogenesis 29

      ページ: 2139-2146

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synergistic induction of NY-ESO-1 antigen expression by a novel histone deacetylase inhibitor, valproic acid with 5-aza-2'-deoxycytidine, in glioma cells2008

    • 著者名/発表者名
      Oi S
    • 雑誌名

      J Neurooncol 109

      ページ: 117-122

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A characteristic methylation profile in CpG island methylator phenotype-negative distal colorectal cancers

    • 著者名/発表者名
      Byonggu An
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer (印刷中)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] がん細胞の可塑性を標的とした新規エピジェネティクス治療法の開発2010

    • 著者名/発表者名
      近藤豊
    • 学会等名
      平成21年度文部科学省科学研究費補助金がん研究に係わる特定領域研究がん特定研究5領域合同シンポジウム
    • 発表場所
      東京(学術総合センター、一橋記念講堂)
    • 年月日
      2010-02-03
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] がん細胞を制御するDNAメチル化とヒストン修飾の網羅的解析2009

    • 著者名/発表者名
      近藤豊
    • 学会等名
      第17回日本消化器関連学会
    • 発表場所
      京都(京都国際会議場)
    • 年月日
      2009-10-14
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Chip-chip法をはじめとした網羅的エピジェネティクス解析法のがん研究への応用2009

    • 著者名/発表者名
      近藤豊
    • 学会等名
      第68回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜(パシフィコ横浜)
    • 年月日
      2009-10-03
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Role of histone H3 lysine 27 tri-methylation in human brain tumor propagating cells2009

    • 著者名/発表者名
      Yutaka Kondo
    • 学会等名
      The 4th Asian Epigenomics Meeting
    • 発表場所
      Singapore
    • 年月日
      2009-08-24
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Role of DNA methylation and histone modifications in human neoplasia2009

    • 著者名/発表者名
      Yutaka Kondo
    • 学会等名
      The 18th CRI Cancer Symposium
    • 発表場所
      Seoul, Korea
    • 年月日
      2009-06-05
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Comprehensive methylation analysis reveals characteristic methylation profiling of CpG island methylator phenotype-negative colorectal cancers in distal colon2009

    • 著者名/発表者名
      Yutaka Kondo
    • 学会等名
      100th American Association for Cancer Research Annual Meeting
    • 発表場所
      Denver, USA
    • 年月日
      2009-04-22
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Cross-talk of DNA methylation and histone methylation in human cancers2009

    • 著者名/発表者名
      Kondo Y
    • 学会等名
      Avison Biomedical Symposium 2009 "At the Front of Epigenetic Research"
    • 発表場所
      Seoul, Korea
    • 年月日
      2009-01-17
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Role of histone methylation in human cancers.2008

    • 著者名/発表者名
      Kondo Y
    • 学会等名
      Northeastern Asian Symposium on "Cancer Epigenetics"
    • 発表場所
      Jeju, Korea
    • 年月日
      2008-11-05
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] プロモーターアレイを用いたヒト腫瘍におけるDNAメチル化解析(Array-based approach for identification of DNA methylation targets in human cancers)2008

    • 著者名/発表者名
      近藤豊
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2008-10-29
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Role of histone H3 lysine 27 tri-methylation in human cancers.2008

    • 著者名/発表者名
      Kondo Y
    • 学会等名
      The 2nd Shanghai Symposiun of Epigenetics in Development and Diseases and The 3rd Annual Meeting of Asian Epigenome Alliance
    • 年月日
      2008-07-05
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Gene Silencing in Cancer by Histone H3 Lysine 27 Tri-methylation Independent of Promoter DNA Methylation.2008

    • 著者名/発表者名
      Kondo Y
    • 学会等名
      AACR special conference in Cancer Research, Cancer Epigenetics
    • 発表場所
      Boston, USA
    • 年月日
      2008-05-31
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [図書] G.I.Research「消化器がんにおけるヒストン修飾」2009

    • 著者名/発表者名
      岡本泰幸
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      先端医学社
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] Yonsei Medical Journal 「Epigenetic cross-talk between DNA methylation and histone modifications in human cancers」2009

    • 著者名/発表者名
      Yutaka Kondo
    • 総ページ数
      9
    • 出版者
      Yonsei University College of Medicine
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] Encyclopedia in Cancer 「Chromatin Remodeling」2009

    • 著者名/発表者名
      Yutaka Kondo
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      Springer
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] エピジェネティクス実験プロトコール「Pyrosequencing(パイロシークエンス法)」2008

    • 著者名/発表者名
      近藤豊
    • 総ページ数
      15
    • 出版者
      羊土社
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [産業財産権] 悪性中皮腫の検出のための方法及びキット2009

    • 発明者名
      近藤豊
    • 権利者名
      愛知県がんセンター
    • 産業財産権番号
      2009-136624
    • 出願年月日
      2009-06-05
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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