ヒト高次脳機能関連遺伝子群の分子進化学的解析

• 研究課題/領域番号: 20017021
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 柴田 弘紀 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80315093)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円); 2009年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 2008年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: 脳神経疾患 / 進化 / 高次脳機能 / 自然選択 / 全変異検出

研究概要

統合失調症感受性遺伝子変異の平衡選択の可能性を検討するため、代謝調節型グルタミン酸受容体遺伝子群を含む統合失調症関連遺伝子群、計12個の上流領域を対象として、ヒト72検体、チンパンジー24検体の全変異検出を行い頻度スペクトラム法(Tajima's D(以下TD))による中立性の検定を行った。
1) 代謝調節型グルタミン酸受容体遺伝子全8個のうちパラログが存在するためにPCRによる解析の不可能なGRM5を除く7遺伝子の解析の結果、領域全体の解析では、ヨーロッパ人においてGRM1が有意な正のTDを示し(+2.66)、平衡選択が示唆された。同様にウィンドウ解析(ウィンドウサイズ100bp、ステップ20bp)では、GRM1転写開始点の上流3.7kb付近において日本人とヨーロッパ人でTDの有意な上昇(それぞれ+2.25, +2.17)が見出された。いずれの領域もチンパンジーでは有意な自然選択は検出されず、これらの領域はヒト特異的平衡選択の対象となった可能性が示唆された。
2) 統合失調症との関連が報告されている遺伝子のうち、BDNF、COMT、DRD1、DRD2、SLC18A1の5個について、有意な関連が報告されたSNPの周辺領域各7kbおよび上流領域5kbを対象に1)と同様の全変異検出を行った。その結果COMTの非同義SNP、rs4680 (Val158Met)周辺領域において、ヨーロッパ人で有意な正のTDが観察され(+2.10)、日本人集団とアフリカ系アメリカ人集団においても有意ではないものの同様の傾向(それぞれ+1.46, +1.75)が見られた。しかし、チンパンジーにおいては同様の傾向は全く観察されなかった。以上のことから、rs4680のアミノ酸多型はヒト特異的な平衡選択で維持されており、統合失調症に関連する表現型が、そのターゲットになった可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The identification and functional implications of human-specific "fixed" amino acid substitutions in the glutamate receptor family. (2009)
  • 著者名/発表者名: Goto H, Watanabe K, Araragi N, Kageyama R, Tanaka K, Kuroki Y, Toyoda A, Hattori M, Sakaki Y, Fujiyama A, Fukumaki Y, Shibata H.
  • 雑誌名: BMC Evolutionary Biology 9 ページ: 224-224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association study of polymorphisms in the group III metabotropic glutamate receptor genes, GRM4 and GRM7, with schizophrenia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Tani A, Chikuhara T, Kikuta R, Sakai M, Ninomiya H, Tashiro N, Iwata N, Norio Ozaki Fukumaki Y.
  • 雑誌名: Psychiatric Research 167 ページ: 88-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association analysis of the glutamic acid decarboxylase 2 and the vlutamine synthetase genes (GAD2, GLUL) with schizophrenia (2009)
  • 著者名/発表者名: Arai S, Shibata H, Sakai M, Ninomiya H, Iwata N, Ozaki N. Fukumaki Y
  • 雑誌名: Psychiatric Genetics 19 ページ: 6-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hereditary motor and sensory neuropathy with proximal dominancy in the lower extremities, urinary disturbance, and paroxysm al dry cough (2008)
  • 著者名/発表者名: Miura S, Shibata H, Kida H, Noda K, Yamamoto K, Iwaki A, Ayabe M, Aizawa H, Ta niwaki T, Fukumaki Y
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 273 ページ: 88-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association study of polymorphisms in the neutral amino acid tr ansporter genes SLC1A4, SLC1A5 and the glycine transporter genes SLC6A5, SLC6A9 with schizophrenia (2008)
  • 著者名/発表者名: Deng X, Sagata N, Takeuchi N, Tanaka M, Ninomiya H, Iwata N, Ozaki N, Shibata H, Fukumaki Y
  • 雑誌名: BMC Psychiatry 8 ページ: 58-58
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous deletion of ITPR1, but not SUMF1 in spinocerebellar ataxia type 16 (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwaki A, Kawano Y, Miura S, Shibata H, Matsuse D, Li W, Furuya H, Ohyagi Y, Tan iwaki T, Kira J, Fukumaki Y
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 45 ページ: 32-35
  • 査読あり
• [学会発表] 統合失調症感受性遺伝子としてのグルタミン酸受容体遺伝子群の集団遺伝学手法による自然選択の検出 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、田中邦佳、渡邉和典、後藤大輝、間野修平、竹中修、服巻保幸
  • 学会等名: 第5回日本統合失調症学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] マイクロサテライトマーカーを用いた統合失調症のゲノムワイド関連解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 服巻保幸、山本健、岡晃、猪子英俊、有波忠雄、岩田仲生、尾崎紀夫、柴田弘紀
  • 学会等名: 第5回日本統合失調症学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 統合失調症感受性遺伝子としてのCOMT遺伝子の分子進化学的解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 内田麻衣子、服巻保幸、柴田弘紀
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症におけるFUS遺伝子変異の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鉾之原敏博、三浦史郎、岩城明子、柴田弘紀、立石貴久、菊池仁志、古谷博和、吉良潤一、服巻保幸
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] アルコール脱水素酵素遺伝子クラスターの霊長類における比較ゲノム解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 太田博樹、Rajinder Kaul、Maynard Olson、柴田弘紀、河村正二、William C.Speed、Judith R.Kidd、Kenneth K.Kidd
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 軽症福山型筋ジストロフィー患者2名のfukutin遺伝子ハプロタイプ解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 古谷博和、三浦史郎、柴田弘紀、服巻保幸
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Molecular evolutionary study of the ionotropic glutamate-receptor gene family as schizophrenia susceptibility genes : human-specific balancing selection in the GRIN2B upstream region. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Watanabe K, Tanaka K, Goto H, Mano S, Takenaka O, Fukumaki Y.
  • 学会等名: 第59回米国人類遺伝学会年会
  • 発表場所: 米国・ホノルル
• [学会発表] Genome-wide association study of schizophrenia using STR markers. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukumaki Y, Yamamoto K, Sun Z, Oka A, Inoko H, Arinami T, Iwata N, Ozaki N, Shibata H.
  • 学会等名: 第59回米国人類遺伝学会年会
  • 発表場所: 米国・ホノルル
• [学会発表] 高次脳機能関連遺伝子群の分子進化学的解析:代謝調節型グルタミン酸受容体遺伝子群における自然選択の検出 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、森田彩、後藤大輝、間野修平、竹中修、服巻保幸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第54回大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症の日本人1家系におけるFUS遺伝子変異の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鉾之原敏博、三浦史郎、岩城明子、柴田弘紀、立石貴久、菊池仁志、古谷博和、吉良潤一、服巻保幸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第54回大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 統合失調症のSTRマーカーによるゲノムワイド関連解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 服巻保幸、山本健、孫竹、岡晃、猪子英俊、有波忠雄、岩田仲生、尾崎紀夫、柴田弘紀
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第54回大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 高次脳機能関連遺伝子群の分子進化学的解析:代謝調節型グルタミン酸受容体遺伝子群における自然選択の検出 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、森田彩、後藤大輝、間野修平、竹中修、服巻保幸
  • 学会等名: 第81回日本遺伝学会大会
  • 発表場所: 松本
• [学会発表] 高次脳機能関連遺伝子群の分子進化学的解析:代謝調節型グルタミン酸受容体遺伝子群における自然選択の検出 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、森田彩、後藤大輝、間野修平、竹中修、服巻保幸
  • 学会等名: 第11回日本進化学会大会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Molecular Evolutionary Study Of The Ionotropic Glutamate-Receptor Gene Family As Schizophrenia Susceptibility Genes : Human-Specific Balancing Selection In GRIN2B Upstream Region (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Tanaka K, Watanabe K, Goto H, Mano S, Takenaka O, Fukumaki Y.
  • 学会等名: The 8th International Workshop on Advanced Genomics
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Comparative analysis of glutamate receptor gene family between human and chimpanzee (2008)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、後藤大輝、渡邉和典、黒木陽子、豊田敦、服部正平、榊佳之、藤山秋佐夫、服巻保幸
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 代謝型グルタミン酸受容体遺伝子群の上流調節領域の分子進化学的解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 森田彩、竹中修、服巻保幸、柴田弘紀
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Association study of phencyclidine-responsive genes with schizophrenia (2008)
  • 著者名/発表者名: Deng X, Shibata H, Kuroki T, Nakahara T, Hashimoto K, Ninomiya H, Iwata N, Ozaki N, Fukumaki Y.
  • 学会等名: 第58回米国人類遺伝学会年会
  • 発表場所: 米国・フィラデルフィア
• [学会発表] Molecular evolutionary study of the ionotropic glutamate-receptor gene family as schizophrenia susceptibility genes : human-specific non-neutral pattern observed in GRIN2B upstream region (2008)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Tanaka K, Watanabe K, Goto H, Mano S, Takenaka O, Fukumaki Y.
  • 学会等名: 第16回精神遺伝学世界会議
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Search for schizophrenia susceptibility loci focusing on PCP-responsive genes as candidates (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukumaki Y, Deng X, Kuroki T, Nakahara T, Hashimoto K, Ninomiya H, Iwata N, Ozaki N, Shibata H.
  • 学会等名: 第16回精神遺伝学世界会議
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 統合失調症感受性遺伝子としてのグルタミン酸受容体遺伝子群の分子進化学的解析II (2008)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、渡邉和典、田中邦佳、森田彩、後藤大輝、間野修平、竹中修、服巻保幸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第53回大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 脊髄小脳失調症16型の原因はIP3受容体遺伝子のハプロ不全である (2008)
  • 著者名/発表者名: 岩城明子、河野祐治、三浦史郎、柴田弘紀、山本健、松瀬大、李魏、古谷博和、大八木保政、谷脇考恭、吉良潤一、服巻保幸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第53回大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 高次脳機能に関連するイオンチャンネル型グルタミン酸受容体遺伝子群14種の上流調節領域における分子進化学的解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、渡邉和典、田中邦佳、森田彩、後藤大輝、間野修平、竹中修、服巻保幸
  • 学会等名: 第80回日本遺伝学会大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 統合失調症関連遺伝子としてのグルタミン酸受容体遺伝子群の分子進化学的解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀
  • 学会等名: 第10回日本進化学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Molecular evolutionary study of the ionotropic glutarnate-receptor gene family as schizophrenia susceptibility genes: human-specific non-neutral pattern observed in GRIN2B upstream region (2008)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Tanaka K, Watanabe K, Goto H, Shuhei Mano, Takenaka O, Fukumaki Y
  • 学会等名: 第20回国際遺伝学会議
  • 発表場所: ドイツ・ベルリン