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遺伝子改変動物を用いた恐怖情動記憶消去の分子神経機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20019040
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関独立行政法人国立精神・神経医療研究センター

研究代表者

湯浅 茂樹  独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所微細構造研究部, 部長 (70127596)

研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2009年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2008年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
キーワード恐怖条件付け / 情動記憶 / 消去 / Fynチロシンキナーゼ / 海馬 / 脱リン酸化酵素 / 細胞内情報伝達 / 文脈的記憶 / Fyn チロシンキナーゼ / 扁桃体 / NMDA受容体 / 記憶の消去
研究概要

情動記憶には扁桃体、海馬を中心とする神経回路が関与し、記憶の獲得、固定化の過程に加え、消去も能動的な過程と考えられるようになっている。恐怖情動記憶の消去機構の障害はPTSDの病態と密接な関連があると考えられていることから、その分子神経機構の解析は基礎的な記憶のメカニズムの解明とともに、分子標的を明確にとらえたPTSD治療法の開発にもつながる。恐怖情動記憶の消去においては情動記憶の形成に関わる分子の一部に発現変動が認められ、情動記憶の形成と消去ではこのような分子が相反した発現プロフィールを示すことが報告されている。そこで、本研究では、マウスを用いて文脈的恐怖条件付けをおこなった後、条件刺激のみの提示により恐怖記憶の消去をおこない、その過程におけるFynシグナル伝達系の関与について行動学的ならびに生化学的な解析をおこなった。
野生型マウスの恐怖記憶消去過程において海馬の活性化型Fynは減少した。そこで、野生型マウスについて恐怖条件付けをおこなったのち、海馬にSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤PP2を定位的に注入し、引き続いて恐怖記憶の消去を行ったところ、対照にくらべて消去が促進されることが明らかになった。一方、活性型Srcファミリーチロシンキナーゼの脱リン酸化酵素SHP1/2の阻害剤NSC87877を注入すると、消去が抑制されることが明らかになった。
以上の結果から、Fynの活性化は恐怖記憶の形成時に亢進するのに対し消去過程では低下すること、海馬Fynの活性抑制によって恐怖記憶消去が促進されることが明らかになった。また、シグナル伝達系上流に位置して活性化型Fynの低下に関与する脱リン酸化酵素が恐怖記憶消去の制御に関わることも明らかになった。さらにFynシグナル伝達系の下流分子は恐怖記憶の形成と消去で異なることが示唆され、記憶形成においてはMMDA受容体活性化が関与するのに対し、記憶消去においては細胞骨格系を介したシナプス構造変化の誘導が関与する可能性がある。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2010 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Hippocampal SH2-containing protein-tyrosine phosphatases are involved in extinction of contextual fear.2010

    • 著者名/発表者名
      Isosaka T, Yuasa S
    • 雑誌名

      Neuroreport 21

      ページ: 554-558

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hippocampal Fyn activity regulates extinction of contextual fear.2009

    • 著者名/発表者名
      Isosaka T, Kida S, Kohno T, Hattori K, Yuasa S
    • 雑誌名

      Neuroreport 20

      ページ: 1461-1465

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 扁桃体機能におけるsomatotopy-情動発現の機構から2009

    • 著者名/発表者名
      湯浅茂樹
    • 雑誌名

      Brain and Nerve 61

      ページ: 1395-1404

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [雑誌論文] Development of the mouse amygdala as revealed by EGFP gene transfer by means of in utero electroporation.2009

    • 著者名/発表者名
      Soma M, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Comparative Neurology 513

      ページ: 113-128

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A deficit of brain dystrophin impairs specific amygdala GABAergic transmission and enhances defensive behavior in mice.2009

    • 著者名/発表者名
      Sekiguchi M, et al.
    • 雑誌名

      Brain 132

      ページ: 124-135

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Activation of Fyn tyrosine kinase in the mouse dorsal hippocampus is essential for contextual fear conditioning.2008

    • 著者名/発表者名
      Isosaka T, et al.
    • 雑誌名

      European Journal of Neuroscience 28

      ページ: 973-981

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 背側海馬におけるFynの活性化は文脈的弁別に必須である2008

    • 著者名/発表者名
      伊早坂智子、他
    • 学会等名
      日本神経科学学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-07-09
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r_mic/index.html

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

URL: 

公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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