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デルタ2グルタミン酸受容体のNTDを介する新しい活性化様式の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20021004
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関群馬大学

研究代表者

平井 宏和  群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70291086)

研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
7,600千円 (直接経費: 7,600千円)
2009年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2008年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
キーワードプルキンエ細胞 / グルタミン酸受容体 / トランスジェニックマウス / デルタ2 / 小脳
研究概要

自然発症運動失調マウスHotfoot5Jは、デルタ2グルタミン酸受容体(delta2受容体)遺伝子の変異により、delta2受容体が欠損する。そのためノックアウトマウスと同じフェノタイプ、すなわち、小脳LTD誘導の障害、平行線維-プルキンエ細胞シナプスの放出確立の減少、登上線維によるプルキンエ細胞の多重支配の残存と強い小脳失調が観察される。レンチウイルスベクターを用いてHotfoot5Jマウスの小脳プルキンエ細胞に野生型delta2受容体遺伝子を導入することで、運動失調をはじめとする異常がレスキューできるのかを検討した。生後6日のHotfoot5Jマウス小脳にdelta2受容体発現レンチウイルスベクターを接種し、4週後にロータロッドにて運動能力を評価したところ、顕著な運動失調の改善が認められた。パッチクランプ解析では、LTD誘導の障害、PPF比の増大、プルキンエ細胞多重支配の残存のすべてが完全に回復していた。このように、レンチウイルスベクターを用いた遺伝子治療により、運動失調マウスHotfoot5Jの異常を大きく改善させることに成功した。
次に、delta2受容体のどのドメインがdelta2受容体のどの機能に重要であるのかを決定するために、delta2受容体のさまざまな部分欠損体や他のイオン透過型グルタミン酸受容体とのキメラ体を作製した。これらのコンストラクトをレンチウイルスベクターを用いて、delta2受容体欠損Hotfoot5Jマウスのプルキンエ細胞に発現させた。その結果、N末端ドメインとC末端ドメインを1つの膜貫通ドメインでつないだコンストラクトにより、運動失調をはじめ、ほぼすべての異常がレスキューされた。以上の結果から、delta2受容体はアミノ酸リガンド結合ドメインに加えてチャネルポアがなくとも、十分機能を果たすことが明らかとなった。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2010 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (11件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] High transgene expression by lentiviral vectors causes maldevelopment of Purkinje cells in vivo2010

    • 著者名/発表者名
      Sawada Y, Kajiwara G, Iizuka A, Takayama K, Shuvaev A, Koyama C, Hirai H
    • 雑誌名

      The Cerebellum (In press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rescue of abnormal phenotypes in delta2 glutamate receptor-deficient mice by the extracellular N-terminal and intracellular C-terminal domains of the delta2 glutamate receptor2009

    • 著者名/発表者名
      Iizuka A, Takayama K, Torashima T, Yamasaki M, Koyama C, Mitsumura K, Watanabe M, Hirai H.akayama K, Torashima T, Horiuchi H, Hirai H
    • 雑誌名

      Neurobiology of Disease 35

      ページ: 457-465

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rescue of abnormal phenotypes in delta2 glutamate receptor-deficient mice by the extracellular N-terminal and intracellular C-terminal domains of the delta2 glutamate receptor2009

    • 著者名/発表者名
      Torashima T, Iizuka A, Horiuchi H, Mitsumura K, Yamasaki M, Koyama C, Takayama K, Iino M, Watanabe M, Hirai H
    • 雑誌名

      European Journal of Neuroscience 30

      ページ: 355-365

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ウイルスベクターを用いた成熟マウス小脳皮質への遺伝子導入法2009

    • 著者名/発表者名
      平井宏和
    • 雑誌名

      実験医学 27

      ページ: 499-506

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [雑誌論文] Purkinje-cell-preferential transduction by lentiviral vectors with the murine stem cell virus promoter.2008

    • 著者名/発表者名
      Takayama K, Torashima T , Horiuchi H, Hirai H
    • 雑誌名

      Neuroscience Letters 443

      ページ: 7-11

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Lentiviral vector-mediated rescue of cerebellar ataxia in a mouse model of spinocerebellar ataxia2009

    • 著者名/発表者名
      平井宏和
    • 学会等名
      Annual Meeting of Chinese Medical Association
    • 発表場所
      Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan
    • 年月日
      2009-11-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Lentivector-mediated rescue from cerebellar ataxia in a mouse model of spinocerebellar ataxia2009

    • 著者名/発表者名
      平井宏和
    • 学会等名
      5th International Symposium on Genomic Medicine of CCH
    • 発表場所
      Changhua Christian Hospital, Taichung, Taiwan
    • 年月日
      2009-10-31
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 高力価レンチウイルスベクターの感染が小脳プルキンエ細胞の発達におよぼす影響の検討2009

    • 著者名/発表者名
      澤田悠輔, 梶原剛, 寅嶋崇, 高山清彦, 堀内始, 飯塚朗, 三ツ村一浩, 平井宏和
    • 学会等名
      第32回日本神経科学大会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • 年月日
      2009-09-16
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] レンチウイルスベクターを用いた遺伝性運動失調マウスの機能回復2009

    • 著者名/発表者名
      飯塚朗, 寅嶋崇, 三ツ村一浩, 小山知穂, 飯野昌枝, 平井宏和
    • 学会等名
      第32回日本神経科学大会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • 年月日
      2009-09-16
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 機能ドメインを土台としたδ2グルタミン酸受容体研究の進展2009

    • 著者名/発表者名
      平井宏和, 寅嶋崇, 飯塚朗
    • 学会等名
      第32回日本神経科学大会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • 年月日
      2009-09-16
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Rescue of abnormal phenotypes in σ2 glutamate-receptor-null mice by the extracellular N-terminal domain2009

    • 著者名/発表者名
      Torashima T, Iizuka A, Horiuchi H, Mitsumura K, Yamazaki M, Koyama C, Takayama K, Iino M, Watanabe M, Hirai H
    • 学会等名
      第36回国際生理学会世界大会
    • 発表場所
      京都国際会議場(京都)
    • 年月日
      2009-07-28
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Purkinje-cell-selective transduction by the MSCV promoter incorporated in lentiviral vectors2008

    • 著者名/発表者名
      KIYOHIKO TAKAYAMA, TAKA SHI TORASHIMA, HAJIME HO RIUCHI, HIROKAZU HIRAI
    • 学会等名
      北米神経科学学会
    • 発表場所
      Washington DC
    • 年月日
      2008-11-19
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] レンチウイルスベクターを用いた神経科学研究と遺伝子治療2008

    • 著者名/発表者名
      平井宏和
    • 学会等名
      「生体調節シグナルの統合的研究」第3回合同シンポジウム
    • 発表場所
      秋田
    • 年月日
      2008-10-17
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] レンチウイルスベクターを用いたプルキンエ細胞選択的なGFP発現2008

    • 著者名/発表者名
      高山清彦、寅嶋崇、堀内始・平井宏和
    • 学会等名
      第31回日本神経科学大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-07-11
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] レンチウイルスベクターを用いたδ2グルタミン酸受容体欠損マウスのレスキュー2008

    • 著者名/発表者名
      飯塚朗、三ツ村一浩、飯野昌枝、寅嶋崇、小山知穂、平井宏和
    • 学会等名
      第31回日本神経科学大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-07-10
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] レンチウイルスベクターの進歩中枢神経系の病態生理解明と脳神経疾患の遺伝子治療への応用2008

    • 著者名/発表者名
      平井宏和
    • 学会等名
      第31回日本神経科学大会(シンポジウム)
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-07-09
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://synapse.dept.med.gunma-u.ac.jp/index.html

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

URL: 

公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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