プロスタノイドによる中枢シナプスネットワーク調節

• 研究課題/領域番号: 20022023
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 熊本大学 (2009); 京都大学 (2008)
• 研究代表者: 杉本 幸彦 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (80243038)
• 研究分担者: 川原 浩一 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (10347015) ; 瀬木 恵里 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (70378628)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円); 2009年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円); 2008年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
• キーワード: プロスタグランジン / アミロイド / セクレターゼ / フィロポディア / 視索前野 / エンドサイトーシス / 受容体サブタイプ / アルツハイマー / 発熱 / 性行動 / GABA-A受容体 / EP3受容体 / EP4受容体 / 細胞骨格

研究概要

プロスタグランジン(PG)類の生体作用は、アスピリンの標的として発熱などの中枢作用がよく認識されているにも関わらず、いまだ全く新しい機能が隠され、既知作用についてもその分子機構は不明であった。そこで本研究では、アミロイドβ蓄積や性特異的ネットワーク形成に関わるPG受容体に着目し、PG作用発現の分子機構の解明を試みた。以下に21年度の成果を示す。
1. PGE2-EP4シグナルによるアミロイド-β蓄積機構…EP4受容体活性化によるアミロイド-βの蓄積は、エンドサイトーシス阻害剤により阻害された。またEP4受容体作動薬はY-セクレターゼを活性化すること、EP4受容体は活性化によりインターナリゼーションを受けること、C末端を欠失させたEP4受容体はインターナリゼーションを示さず、また同時にY-セクレターゼ活性化やアミロイド-β蓄積能を示さなかった。また免疫沈降法により、EP4受容体は、Rab7(エンドソームマーカー)とともにY-セクレターゼの触媒サブユニットであるPS-1と共沈降されること、この三者複合体は野生型マウス脳でも認められたが、EP4受容体欠損型では見られなかった。従って、EP4受容体は、活性化に伴うエンドサイトーシスによりPS-1とともにendosomeに移行し、Y-セクレターゼを活性化することでアミロイド-β蓄積を促進する可能性を示した。
2. 脳の性特異的な神経ネットワーク形成機構…脳の性特異的なネットワーク形成と性行動発現におけるプロスタノイドの役割を明らかにするため、8種類の受容体欠損マウスの性行動を解析した。その結果、ある種のEP受容体シグナルはマウス脳の性分化(オス化)に必須の役割を果たすことを見出した。また視索前野ニユーロンのフィロポディア密度と神経突起長に対して、PGE2、EP受容体作動薬、膜透過性cAMPは促進し、インドメタシン、EP受容体遮断薬、EP欠損は阻害した。従って、PGE2-EP受容体はcAMP依存的に視索前野ニユーロンの突起伸長とフィロポディア形成をともに促進することでオス特異的な神経ネットワ-クを形成する可能性を示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Prostaglandin E2 stimulates the production of amyloid beta peptides through internalization of the EP4 receptor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, T., Namba, T., Takehara, M., Nakaya, T., Sugimoto, Y., Araki, W., Narumiya, S., Suzuki, T., Mizushima, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 18493-18502
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of prostaglandin F2 α receptor in ATP-induced mechanical allodynia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kunori, S., Matsumura, S., Mabuchi, T., Tatsumi, S., Sugimoto, Y., Minami, T., Ito, S.
  • 雑誌名: Neuroscience. 163 ページ: 362-371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E receptor subtype EP4 agonist protects cochleae against noise-induced trauma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hori, R., Nakagawa, T., Sugimoto, Y., Sakamoto, T., Yamamoto, N., Hamaguchi, K., Ito, J.
  • 雑誌名: Neuroscience. 160 ページ: 813-819
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electroconvulsive seizure and VEGF increase the proliferation of neural stemlike cells in rat hippocampus (2008)
  • 著者名/発表者名: Segi-Nishida E, Warner-Schmidt JL, Duman RS
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 105 ページ: 11352-11357
  • 査読あり
• [雑誌論文] A postpartum model in rat : behavioral and gene expression changes induced by ovarian steroid deprivation (2008)
  • 著者名/発表者名: Suda S, Segi-Nishida E, Newton SS, Duman RS
  • 雑誌名: Biol Psychiatry 64 ページ: 311-319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 attenuates preoptic expression of GABAA receptors via EP3 receptors (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, H., Oka, T., Nakamura, K., Ichikawa, A., Saper, C. B., and Sugimoto, Y
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 283 ページ: 11064-11071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Method for single-cell microarray analysis and application to gene-expression profiling of GABAergic neuron progenitors (2008)
  • 著者名/発表者名: Esumi, S., Wu, S-X., Yanagawa, Y., Obata, K., Sugimoto, Y., and Tamamaki, N
  • 雑誌名: Neurosci. Res 60 ページ: 439-451
  • 査読あり
• [学会発表] アスピリンの標的分子:プロスタグランジンの神経作用発現機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 杉本幸彦
  • 学会等名: 第34回西日本薬剤学研修会
  • 発表場所: 九州大学九重研究センター、大分
  • 年月日: 2009-09-04
• [学会発表] プロスタグランジンEP4受容体による視索前野ニューロンの細胞骨格制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉岡美樹、瀬木-西田恵里、杉本幸彦
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [備考]