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パーキンソン病PARK7の原因遺伝子DJ-1の機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 20023003
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関北海道大学

研究代表者

有賀 寛芳  北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (20143505)

研究分担者 有賀 早苗  北海道大学, 大学院・農学研究院, 教授 (90184283)
研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
7,600千円 (直接経費: 7,600千円)
2009年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2008年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
キーワードDJ-1 / パーキンソン病 / ドパミン / ミトコンドリア / 複合体I / チロシン水酸化酵素 / DJ-1結合化合物 / 創薬 / 酸化ストレス / チロシンヒドロキシラーゼ / 活性酸素 / 癌遺伝子 / 神経変性疾患治療薬
研究概要

DJ-1はその機能から、家族性パーキンソン病のみならず、弧発性パーキンソン病発症に関与している可能性が高いが、その詳細は不明である。DJ-1は、ドパミン合成・分泌系に直接関与し、正に制御した。また、ミトコンドリア複合体Iに直接結合し、活性を制御すると同時に、DJ-1欠損マウス由来細胞では、ミトコンドリア膜電位の大幅な低下が見られたことから、DJ-1はミトコンドリア機能の正の制御因子であることが明らかとなった。
1.DJ-1のドパミン合成・分泌系の制御
ドパミンはチロシンから2つの酵素(チロシン水酸化酵素、L-DOPA脱炭酸酵素)により合成され、VMAT2により顆粒化される。DJ-1はこれらのタンパク質遺伝子の転写活性化、あるいはタンパク質相互作用を通じて酵素活性を正に制御した。
2.ミトコンドリア制御因子としてのDJ-1
DJ-1はミトコンドリア複合体IのサブユニットであるNDUFA4,ND1と調節結合し、複合体Iと共局在した。細胞への酸化ストレス付加により、DJ-1のNDUEA4,ND1への結合が増加した。更に、DJ-1ノックダウン細胞では複合体Iの活性が低下し、DJ-1の導入により部分的に活性が復帰したことから、DJ-1はミトコンドリア複合体Iの正の制御因子であることが明らかとなった。
DJ-1ノックアウトマウス由来細胞ではミトコンドリアの膜電位が大幅に低下していた。この細胞ではDJ-1のミトコンドリア移行が増加しており、Parkinのミトコンドリア移行も観察された。また、ミトコンドリアに移行したDJ-1はモノマーである可能性が示唆された。
3.DJ-1結合化合物による創薬
既に同定したDJ-1結合化合物Bはパーキンソン病モデルラットへの腹腔内投与によりドパミン神経細胞死と行動異常を抑制した。また、DJ-1結合化合物Bの改変体を複数作成し、より活性の高い化合物を得ることに成功した。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2009 2008

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (2件) 図書 (2件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Oxidative status of DJ-1-dependent activation of dopamine synthesis through interaction of tyrosine hydroxylase and 4-dihydroxy-1-phenylalanine(1-DOPA)decarboxylase with DJ-12009

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa, S.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 284

      ページ: 28832-28844

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] DJ-1 binds to mitochondrial complex I and maintains its activity2009

    • 著者名/発表者名
      Hayashi, T.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 390

      ページ: 667-672

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Oxidative stress induction of DJ-1 protein in reactive astrocytes scavenges free radicals and reduces cell injury2009

    • 著者名/発表者名
      Yanagida, T.
    • 雑誌名

      Oxid.Med.Cell.Long. 1

      ページ: 36-42

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] DJ-1-binding compounds prevent oxidative stress-induced cell death and movement defect in Parkinson's disease model rats2008

    • 著者名/発表者名
      Miyazaki, S.
    • 雑誌名

      J. Neurochem. 105

      ページ: 2418-2434

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] DJ-1 protects against neurodegeneration caused by focal cerebral ischemia and reperfusion in rats2008

    • 著者名/発表者名
      Yanagisawa, D.
    • 雑誌名

      J. Cereb. Blood. Flow. Metab. 28

      ページ: 563-578

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] DJ-1, a causative gene product of a familial form of Parkinson's disease, is secreted through microdomains2008

    • 著者名/発表者名
      Tsuboi, Y
    • 雑誌名

      FEBS Lett. 582

      ページ: 2643-2649

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Function of DJ-1 and its therapeutic application to Parkinson's disease2009

    • 著者名/発表者名
      Hiroyoshi Ariga
    • 学会等名
      The 22nd Biennial Joint Meeting of the International Society for Neurochemistry(ISN)and the Asian Pacific Society for Neurochemistry(APSN)
    • 発表場所
      Busan, Korea
    • 年月日
      2009-08-28
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Function of DJ-1 and its pharmaceutical application to Parkinson's disease2008

    • 著者名/発表者名
      Ariga, H
    • 学会等名
      韓国薬学会シンポジウム
    • 発表場所
      ホテルソウル教育文化会館
    • 年月日
      2008-10-24
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [図書] ここまでわかったパーキンソン病研究-抗酸化ストレス因子としてのPark7/DJ-1とパーキンソン病2009

    • 著者名/発表者名
      有賀寛芳、有賀早苗
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      医歯薬出版
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] ここまでわかったパーキンソン病研究2009

    • 著者名/発表者名
      有賀寛芳
    • 総ページ数
      110
    • 出版者
      医歯薬出版
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [産業財産権] パーキンソン病治療薬としての生薬由来化合物2008

    • 発明者名
      蒲小平、有賀寛芳、曲偉、果徳安
    • 権利者名
      蒲小平、有賀寛芳
    • 出願年月日
      2008-12-23
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 外国

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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