遺伝学的根拠に基づく統合失調症のエピジェネティックな病態に関与する鍵分子の解明

• 研究課題/領域番号: 20023006
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 有波 忠雄 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (10212648)
• 研究分担者: 石黒 浩毅 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (20375489)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円); 2009年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2008年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
• キーワード: 遺伝子 / エピジェルティックス / モデル動物 / 遺伝子改変 / 脳神経 / ゲノム

研究概要

統合失調症の病態にはジェネティックな機序とエピジェネティックな機序が複雑にからんでいると推測される。環境要因による影響の一部はエピジェネティックな機序を通じて統合失調症の発症に関わっていることが推測される。この機序には遺伝的多様性も関係している可能性がある。本研究は統合失調症の関連遺伝子であり、エピジェネティックな機序に関係するSMARCA2遺伝子の統合失調症の病態を解明することを目指した。
Smarca2ノックアウトマウス、7週齢～18週齢の雄、一部は4週齢の雄を用いた。研究は筑波大学および共同研究機関のヒトゲノム・遺伝子解析研究のための倫理委員会および筑波大学動物実験委員会の承認を受けて行われた。
統合失調症に対するSMARCA2遺伝子のリスクアレルは機能減弱型であることが明らかとなっていた。細胞およびマウスでSMARCA2(Smarca2)をノックダウンすることによる他の遺伝子の発現変化が統合失調症の死後脳で報告されている遺伝子発現変化と有意に正の相関が見られた。このことから、SMARCA2遺伝子のノックアウトマウスはヒトの統合失調症モデルとして有用であると推測された。
Smarca2ノックアウトマウスの行動解析では、社会交互作用(Social Interaction)テストにおいて、有意にマウスの接触の頻度が少なく、プレパルス抑制テストでプレパルスによる驚愕反応の抑制が減弱していた。さらにヘテロノックアウトおよびホモノックアウトマウスでは、MK-801による誘発行動量の増加が乏しく、また、音に対する驚愕反応の低減も見られなかった。
本研究により本研究はクロマチンリモデリングに関わる分子も統合失調症の鍵分子の可能性があることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Association of the HSPG2 gene with neuroleptic-induced tardive Dyskinesia (2010)
  • 著者名/発表者名: Syu A, Ishiguro H, Inada T, Horiuchi Y, Tanaka S, Ishikawa M, Arai M, Itokawa M, Niizato K, Iritani S, Ozaki N, Takahashi M, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Keino-Masu K, Arikawa-Hirasawa E, Arinami T.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 35 ページ: 1155-1164
  • 査読あり
• [雑誌論文] The dopamine D3 receptor(DRD3)gene and risk of schizophrenia : case-control studies and an updated meta-analysis (2010)
  • 著者名/発表者名: Nunokawa A, Watanabe Y, Kaneko N, Sugai T, Yazaki S, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Sasaki T, Itokawa M, Ozaki N, Hashimoto R, Someya T
  • 雑誌名: Schizophr Research 116 ページ: 61-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel candidate genes for treatment response to risperi done and susceptibility for schizophrenia : integrated analysis among pharmacogenomics, mouse expression, and genetic case-control association approaches (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Tomita Y, Mouri A, Koga M, Okochi T, Yoshimura R, Yamanouchi Y, Kinoshita Y, Hashimoto R, Williams HJ, Takeda M, Nakamura J, Nabeshima T, Owen MJ, O'Donovan MC, Honda H, Arinami T, Ozaki N, Iwata N.
  • 雑誌名: Biol Psychiatry 67 ページ: 263-269
  • 査読あり
• [雑誌論文] A nonsynonymous polymorphism in cannabinoid CB2 receptor gene is associated with eating disorders in humans and food intake is modified in mice by its ligands (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Carpio O, Horiuchi Y, Shu A, Higuchi S, Schanz N, Benno R, Arinami T, Onaivi ES.
  • 雑誌名: Synapse 64 ページ: 92-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two-stage case-control association study of polymorphisms in rheumatoid arthritis susceptibility genes with schizophrenia (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nunokawa A, Kaneko N, Muratake T, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Itokawa M, Otowa T, Ozaki N, Someya T
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 54 ページ: 62-65
  • NAID: 10030728996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meta-analysis of 32 genome-wide linkage studies of schizophrenia (2009)
  • 著者名/発表者名: Ng MY, Levinson DF, Faraone SV, Suarez BK, DeLisi LE, Arinami T, Lewis CM
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 14 ページ: 774-785
  • 査読あり
• [雑誌論文] Species differences in cannabinoid receptor 2(CNR2 gene): identification of novel human and rodent CB2 isoforms, differential tissue expression and regulation by cannabinoid receptor ligands (2009)
  • 著者名/発表者名: Liu QR, Pan CH, Hishimoto A, Li CY, Xi ZX, Llorente-Berzal A, Viveros MP, Ishiguro H, Arinami T, Onaivi ES, Uhl GR
  • 雑誌名: Genes, brain, and behavior 8 ページ: 519-530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of SMARCA2/BRM in the SWI/SNF chromatin-remodeling complex in schizophrenia (2009)
  • 著者名/発表者名: Koga M, Ishiguro H, Yazaki S, Horiuchi Y, Arai M, Niizato K, Iritani S, Itokawa M, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Kunugi H, Sasaki T, Takahashi M, Watanabe Y, Someya T, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Muchardt C, Yaniv M, Arinami T.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 18 ページ: 2483-2494
  • 査読あり
• [雑誌論文] A two-stage case-control association study of PADI2 with schizophrenia (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nunokawa A, Kaneko N, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Itokawa M, Otowa T, Ozaki N, Someya T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 54 ページ: 430-432
  • NAID: 10030731190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of SMARCA2/BRM in the SWI/SNF chromatin-remodeling complex in schizophrenia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koga M, Ishiguro H, Yazaki S, Horiuchi Y, Arai M, Niizato K, Iritani S, Itokawa M, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Kunugi H, Sasaki T, Takahashi M, Watanabe Y, Someya T, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Muchardt C, Yaniv M, Arinami T
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain neuronal CB2 cannabinoid receptors in drug abuse and depression : from mice to human subjects. (2008)
  • 著者名/発表者名: Onaivi ES, Ishiguro H, Gong JP, Patel S, Meozzi PA, Myers L, Perchuk A, Mora Z, Tagliaferro PA, Gardner E, Brusco A, Akinshola BE, Hope B, Lujilde J, Inada T, Iwasaki S, Macharia D, Teasenfitz L, Arinami T, Uhl GR.
  • 雑誌名: PLoS ONE 3
  • 査読あり
• [学会発表] MTHFR遺伝子多型と統合失調症との関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 有波忠雄、石黒浩毅、功刀浩、佐々木司、氏家寛、染矢俊幸、渡部雄一郎、橋本亮太
  • 学会等名: 第6回日本統合失調症学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2010-03-27
• [学会発表] Genome wide approaches to schizophrenia in Japanese families and case-control population (2008)
  • 著者名/発表者名: Arinami T.
  • 学会等名: World Congress of Psychiatric Genetics 2008
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2008-10-14