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創薬標的分子としての新規γセクレターゼ活性制御因子群の解析

研究課題

研究課題/領域番号 20023007
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

富田 泰輔  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (30292957)

研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
7,600千円 (直接経費: 7,600千円)
2009年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2008年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
キーワードアルツハイマー / セクレターゼ / アミロイド / 膜内配列切断
研究概要

γセクレターゼは、アルツハイマー病(AD)発症機構に決定的な役割を果たすAβペプチドの産生の最終段階を担うプロテアーゼである。しかしその単純な阻害はNotchシグナル抑制による副作用を呈することが示されている。これまでにγセクレターゼ活性に対して、『基質特異性』を与える何らかの分子機構の存在が予想されており、APP特異的な切断活性制御機構は副作用のない新たなAD創薬標的分子機構として期待されている。申請者はRNA干渉法(RNAi)の効率がすぐれ、かつγセクレターゼ活性を持つことが当研究室において示されているショウジョウバエS2細胞を用い、ゲノムワイドなRNAiスクリーニング法によりγセクレターゼ活性に基質特異性を付与する分子を同定することを着想・遂行した。本年度は得られた遺伝子群のうちセラミド代謝に影響を与える分子GlcT-1ホモログであるGAMMO4のノックダウンはAβ 42産生を特異的に上昇させた。さらにスフィンゴ脂質およびセラミド代謝経路に関する分子を網羅的RNAiにより解析したところ、やはり複数の遺伝子がRNAiによってG1cT-1と同様にAβ 42産生上昇を引き起こした。またG1cT-1阻害剤であるPDMP処理を行うとやはりAβ 42産生上昇が観察された。これらの結果から、セラミド代謝経路はγ切断特異的に影響を及ぼし、Aβ 42産生量を調節していることが明らかとなった。すなわち、脂質環境、特にセラミド代謝の変化がγセクレターゼ活性に影響を与えAβ 42産生を変化させることが示唆された。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件) 学会発表 (16件) 備考 (2件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Secretase inhibitors and modulators for Alzheimer's disease treatment2009

    • 著者名/発表者名
      Tomita T
    • 雑誌名

      Expert Rev Neurotherapeutics 5

      ページ: 661-679

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of gamma-secretase activity by helical beta-peptide foldamers2009

    • 著者名/発表者名
      Imamura Y, et al.
    • 雑誌名

      J Am Chem Soc 131

      ページ: 7353-7359

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dual antitumor mechanisms of Notch signaling inhibitor in a T cell acute lymphoblastic leukemia xenograft model2009

    • 著者名/発表者名
      Matsuda S, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Sci 100

      ページ: 2444-2450

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Secretase inhibitors and modulators for Alzheimer's disease treatment2009

    • 著者名/発表者名
      Tomita T
    • 雑誌名

      Expert Revews in Neurotherapeutics (掲載確定)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The C-terminal PAL motif and transmembrane domain 9 of Presenilin 1 are involved in the formation of the catalytic pore of the gamma-secretase2008

    • 著者名/発表者名
      Sato C, Takagi S, Tomita T, Iwatsubo T
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience 28

      ページ: 6264-6271

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Both Notchl and Notch2 contribute to the regulation of melanocyte stem cells2008

    • 著者名/発表者名
      Kumano K, Masuda S, Sata M, Saito T, Lee SY, Yanagimoto-Sakata M, Tomita T, Iwatsubo T, Natsugari H, Kurokawa M, Ogawa S, Chiba S
    • 雑誌名

      Pigment Cell Research 21

      ページ: 70-78

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanism of Ca2+ disruption in Alzheimer's disease by presenilin regulation of InsP(3) receptor channel gating2008

    • 著者名/発表者名
      Cheung KH, Shineman D, Muller M, Cardenas C, Mei L, Yang J, Tomita T, Iwatsubo T, Lee VM, Foskett JK
    • 雑誌名

      Neuron 58

      ページ: 871-883

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Peptides inhibiting specific cleaving activities of presenilins2008

    • 著者名/発表者名
      Tomita T
    • 雑誌名

      Expert Opinion in Patents 18

      ページ: 1097-1100

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis and biological activity of Nsubstituted spiro[benzoxazepine-piperidine] Abeta-peptide production inhibitors2008

    • 著者名/発表者名
      Laras Y, Pietrancosta N, Tomita T, Iwatsubo T, Kraus JL
    • 雑誌名

      Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 23

      ページ: 996-1001

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Functional analysis of genetic modulators for the gamma-secretase activity2009

    • 著者名/発表者名
      富田泰輔
    • 学会等名
      32nd Annual meeting of the Molecular Biology Society of Japan
    • 発表場所
      Yokohama
    • 年月日
      2009-12-10
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 新規γセクレターゼ基質としての Neuroligin の同定およびその解析2009

    • 著者名/発表者名
      鈴木邦道
    • 学会等名
      第28回日本認知症学会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2009-11-20
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Helical beta-peptide foldamers specifically inhibit the gamma-secretase activity2009

    • 著者名/発表者名
      富田泰輔
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 39th Annual Meeting
    • 発表場所
      Chicago, USA
    • 年月日
      2009-10-18
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Identification and analysis of a substrate-specific genetic modulator for gamma-secretase activity2009

    • 著者名/発表者名
      富田泰輔
    • 学会等名
      Notch Meeting
    • 発表場所
      Athens, Greece
    • 年月日
      2009-09-29
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Functional analysis genetic modulators for gamma-secretase activity(GAMMOs)2009

    • 著者名/発表者名
      富田泰輔
    • 学会等名
      第4回 Notch 研究会
    • 発表場所
      三島
    • 年月日
      2009-07-30
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Functional antibody strategies for the regulation of gamma-secretase activity2009

    • 著者名/発表者名
      Takatori S
    • 学会等名
      第4回 Notch 研究会
    • 発表場所
      三島
    • 年月日
      2009-07-30
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Functional analysis of Surf4, an ERGIC protein, as a Notch activity modulator2009

    • 著者名/発表者名
      Isshiki H
    • 学会等名
      第4回 Notch 研究会
    • 発表場所
      三島
    • 年月日
      2009-07-30
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] γセクレターゼ活性制御によるアルツハイマー病治療2009

    • 著者名/発表者名
      富田泰輔
    • 学会等名
      第50回日本神経学会総会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2009-05-21
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Identification and analysis of a substrate-specific genetic modulator for the gamma-secretase activity2009

    • 著者名/発表者名
      Isshiki H
    • 学会等名
      International Conference on Molecular Neurodege neration
    • 発表場所
      Xiamen, China
    • 年月日
      2009-05-19
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] γセクレターゼモジュレーターによるAB産生制御機構2008

    • 著者名/発表者名
      富田泰輔
    • 学会等名
      第27回日本認知症学会
    • 発表場所
      前橋
    • 年月日
      2008-10-11
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 膜内でタンパクがどのように加水分解されるのか : 膜内配列切断プロテアーゼの構造2008

    • 著者名/発表者名
      富田泰輔
    • 学会等名
      第51回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      富山
    • 年月日
      2008-09-13
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] アルツハイマー病治療を目指したγ-セクレターゼの構造活性相関の理解2008

    • 著者名/発表者名
      富田泰輔
    • 学会等名
      第49回日本神経学会総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2008-05-16
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Transmembrane domain 1 of presenilin 1 contributes to the formation of the catalytic pore of gamma-secretase2008

    • 著者名/発表者名
      Takagi S, Sato C, Tomita T, Iwatsubo T
    • 学会等名
      International Conference on Alzheimer's disease 2008
    • 発表場所
      シカゴ、米国
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Both the N and C-terminal fragments of Presenilin 1 participate in the formation of the catalytic pore in gamma-secretase2008

    • 著者名/発表者名
      Tomita T, Sato C, Takagi S, Iwatsubo T
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 38th Annual Meeting
    • 発表場所
      ワシントンDC、米国
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Identification and analysis of a substrate-specific genetic modulator for gammasecretase activity2008

    • 著者名/発表者名
      Isshiki H, Takasugi N, Suzuki K, Tomita T. Iwatsubo T
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 38th Annual Meeting
    • 発表場所
      ワシントンDC、米国
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Fuldentification and analysis of a substratespecific genetic modulator for gammasecretase activity2008

    • 著者名/発表者名
      Isshiki H, Takasugi N, Suzuki K, Tomita T, Iwatsubo T
    • 学会等名
      The 15th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/index.html

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.f.u-tokvo.ac.jp/~neuropsc/index.html

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [産業財産権] γセクレターゼ活性調節因子2009

    • 発明者名
      富田泰輔
    • 権利者名
      東京大学
    • 産業財産権番号
      2009-277604
    • 出願年月日
      2009-12-07
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

URL: 

公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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