創薬標的分子としての新規γセクレターゼ活性制御因子群の解析

• 研究課題/領域番号: 20023007
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 富田 泰輔 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (30292957)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円); 2009年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2008年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
• キーワード: アルツハイマー / セクレターゼ / アミロイド / 膜内配列切断

研究概要

γセクレターゼは、アルツハイマー病(AD)発症機構に決定的な役割を果たすAβペプチドの産生の最終段階を担うプロテアーゼである。しかしその単純な阻害はNotchシグナル抑制による副作用を呈することが示されている。これまでにγセクレターゼ活性に対して、『基質特異性』を与える何らかの分子機構の存在が予想されており、APP特異的な切断活性制御機構は副作用のない新たなAD創薬標的分子機構として期待されている。申請者はRNA干渉法(RNAi)の効率がすぐれ、かつγセクレターゼ活性を持つことが当研究室において示されているショウジョウバエS2細胞を用い、ゲノムワイドなRNAiスクリーニング法によりγセクレターゼ活性に基質特異性を付与する分子を同定することを着想・遂行した。本年度は得られた遺伝子群のうちセラミド代謝に影響を与える分子GlcT-1ホモログであるGAMMO4のノックダウンはAβ 42産生を特異的に上昇させた。さらにスフィンゴ脂質およびセラミド代謝経路に関する分子を網羅的RNAiにより解析したところ、やはり複数の遺伝子がRNAiによってG1cT-1と同様にAβ 42産生上昇を引き起こした。またG1cT-1阻害剤であるPDMP処理を行うとやはりAβ 42産生上昇が観察された。これらの結果から、セラミド代謝経路はγ切断特異的に影響を及ぼし、Aβ 42産生量を調節していることが明らかとなった。すなわち、脂質環境、特にセラミド代謝の変化がγセクレターゼ活性に影響を与えAβ 42産生を変化させることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Secretase inhibitors and modulators for Alzheimer's disease treatment (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 雑誌名: Expert Rev Neurotherapeutics 5 ページ: 661-679
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of gamma-secretase activity by helical beta-peptide foldamers (2009)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, et al.
  • 雑誌名: J Am Chem Soc 131 ページ: 7353-7359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual antitumor mechanisms of Notch signaling inhibitor in a T cell acute lymphoblastic leukemia xenograft model (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuda S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 100 ページ: 2444-2450
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secretase inhibitors and modulators for Alzheimer's disease treatment (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 雑誌名: Expert Revews in Neurotherapeutics (掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The C-terminal PAL motif and transmembrane domain 9 of Presenilin 1 are involved in the formation of the catalytic pore of the gamma-secretase (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato C, Takagi S, Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 28 ページ: 6264-6271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Both Notchl and Notch2 contribute to the regulation of melanocyte stem cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kumano K, Masuda S, Sata M, Saito T, Lee SY, Yanagimoto-Sakata M, Tomita T, Iwatsubo T, Natsugari H, Kurokawa M, Ogawa S, Chiba S
  • 雑誌名: Pigment Cell Research 21 ページ: 70-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of Ca2+ disruption in Alzheimer's disease by presenilin regulation of InsP(3) receptor channel gating (2008)
  • 著者名/発表者名: Cheung KH, Shineman D, Muller M, Cardenas C, Mei L, Yang J, Tomita T, Iwatsubo T, Lee VM, Foskett JK
  • 雑誌名: Neuron 58 ページ: 871-883
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptides inhibiting specific cleaving activities of presenilins (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 雑誌名: Expert Opinion in Patents 18 ページ: 1097-1100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological activity of Nsubstituted spiro[benzoxazepine-piperidine] Abeta-peptide production inhibitors (2008)
  • 著者名/発表者名: Laras Y, Pietrancosta N, Tomita T, Iwatsubo T, Kraus JL
  • 雑誌名: Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 23 ページ: 996-1001
  • 査読あり
• [学会発表] Functional analysis of genetic modulators for the gamma-secretase activity (2009)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 32nd Annual meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2009-12-10
• [学会発表] 新規γセクレターゼ基質としての Neuroligin の同定およびその解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木邦道
  • 学会等名: 第28回日本認知症学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-11-20
• [学会発表] Helical beta-peptide foldamers specifically inhibit the gamma-secretase activity (2009)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: Society for Neuroscience 39th Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2009-10-18
• [学会発表] Identification and analysis of a substrate-specific genetic modulator for gamma-secretase activity (2009)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: Notch Meeting
  • 発表場所: Athens, Greece
  • 年月日: 2009-09-29
• [学会発表] Functional analysis genetic modulators for gamma-secretase activity(GAMMOs) (2009)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第4回 Notch 研究会
  • 発表場所: 三島
  • 年月日: 2009-07-30
• [学会発表] Functional antibody strategies for the regulation of gamma-secretase activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Takatori S
  • 学会等名: 第4回 Notch 研究会
  • 発表場所: 三島
  • 年月日: 2009-07-30
• [学会発表] Functional analysis of Surf4, an ERGIC protein, as a Notch activity modulator (2009)
  • 著者名/発表者名: Isshiki H
  • 学会等名: 第4回 Notch 研究会
  • 発表場所: 三島
  • 年月日: 2009-07-30
• [学会発表] γセクレターゼ活性制御によるアルツハイマー病治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-21
• [学会発表] Identification and analysis of a substrate-specific genetic modulator for the gamma-secretase activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Isshiki H
  • 学会等名: International Conference on Molecular Neurodege neration
  • 発表場所: Xiamen, China
  • 年月日: 2009-05-19
• [学会発表] γセクレターゼモジュレーターによるAB産生制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] 膜内でタンパクがどのように加水分解されるのか : 膜内配列切断プロテアーゼの構造 (2008)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第51回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2008-09-13
• [学会発表] アルツハイマー病治療を目指したγ-セクレターゼの構造活性相関の理解 (2008)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] Transmembrane domain 1 of presenilin 1 contributes to the formation of the catalytic pore of gamma-secretase (2008)
  • 著者名/発表者名: Takagi S, Sato C, Tomita T, Iwatsubo T
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's disease 2008
  • 発表場所: シカゴ、米国
• [学会発表] Both the N and C-terminal fragments of Presenilin 1 participate in the formation of the catalytic pore in gamma-secretase (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Sato C, Takagi S, Iwatsubo T
  • 学会等名: Society for Neuroscience 38th Annual Meeting
  • 発表場所: ワシントンDC、米国
• [学会発表] Identification and analysis of a substrate-specific genetic modulator for gammasecretase activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Isshiki H, Takasugi N, Suzuki K, Tomita T. Iwatsubo T
  • 学会等名: Society for Neuroscience 38th Annual Meeting
  • 発表場所: ワシントンDC、米国
• [学会発表] Fuldentification and analysis of a substratespecific genetic modulator for gammasecretase activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Isshiki H, Takasugi N, Suzuki K, Tomita T, Iwatsubo T
  • 学会等名: The 15th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
  • 発表場所: 東京
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokvo.ac.jp/~neuropsc/index.html
• [産業財産権] γセクレターゼ活性調節因子 (2009)
  • 発明者名: 富田泰輔
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権番号: 2009-277604
  • 出願年月日: 2009-12-07