統合失調症のカルシニューリン仮説に基づいた統合失調症発症メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20023017
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 藤田保健衛生大学 (2009); 京都大学 (2008)
• 研究代表者: 宮川 剛 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 教授 (10301780)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円); 2009年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2008年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
• キーワード: 統合失調症 / カルシニューリン / 遺伝子改変マウス / 網羅的行動テストバッテリー / 精神疾患 / 未成熟な歯状回

研究概要

カルシニューリン(CN)の前脳特異的欠損マウスは統合失調症様行動異常を示す。本研究ではCNの関連分子の遺伝子改変マウスを複数系統入手し、網羅的行動解析を行なった。CNの関連分子として、α-Ca^<2+>/CaM依存性リン酸化酵素II(αCaMKII)、リアノジン受容体3型(RyR3)、神経型NO合成酵素(nNos)、Ca^<2+>/CaM依存性リン酸化酵素IVなどを対象として。RyR3欠損マウスは顕著な活動性の亢進、社会的行動の低下などの行動異常、そして潜在抑制の障害が見られた。nNOS欠損マウスでは活動性の亢進とうつ様行動の低下、作業記憶の低下が見られ、ドーパミンD1受容体のシグナルが活性化していることも明らかとなった。また、CaMKIV欠損マウスは参照記憶の障害や不安様行動の低下を示した。解析したマウスの中で最も顕著な精神疾患様の表現型を示したαCaMKIIヘテロ欠損マウスでは、作業記憶の顕著な障害、著しい攻撃性、活動性の亢進、不安様行動の低下がみられ、さらに活動性には2～3週間程度のゆっくりとした周期的な大きな波が認められた。これらの行動異常のパターンは統合失調症や双極性感情障害等の精神疾患にみられる症状とよく似ていた。さらに、このマウスの海馬の歯状回では、ほとんどの神経細胞は成熟段階まで達していないことを発見し、この現象を「未成熟歯状回」と名付けた。前脳特異的CN欠損マウスをはじめ、他の精神疾患様行動異常を示す複数の系統の遺伝子改変マウスでも「未成熟歯状回」と同様な現象が生じていることを示唆するデータを得ている。CNが統合失調症の有力な感受性遺伝子の一つであることや、「未成熟歯状回」の遺伝子・タンパク発現パターンがヒト精神疾患患者の死後脳のそれと似ていることなども考慮すると、「未成熟歯状回」と同様な現象がヒト統合失調症でも生じている可能性は高いと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Mice with altered myelin proteolipid protein gene expression display cognitive deficits accompanied by abnormal neuron-glia interactions and decreased conduction velocities (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 26 ページ: 8363-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive behavioral analysis of calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV knockout mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Takao et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 5(3)
  • 査読あり
• [雑誌論文] SDOP-DB : A comparative standardised-protocol database for mouse phenotypic analyses (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka et al.
  • 雑誌名: Bioinformatics 15 ページ: 1133-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal behavior in a chromosome- engineered mouse model for human 15q11-13 duplication seen in autism (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakatani J et al.
  • 雑誌名: Cell 137 ページ: 1235-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive behavioral phenotyping of ryanodine receptor type 3(RyR3)knockout mice : decreased social contact duration in two social interaction tests (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuo N et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Behavioral Neuroscience 3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal social behavior, hyperactivity; impaired remote spatial memory, and increased D1-mediated dopaminergic signaling in neuronal nitric oxide synthase knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanda et al.
  • 雑誌名: Molecular Brain 2 ページ: 19-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural activity changes underlying the working memory deficit in alpha-CaMKII heterozygous knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuo et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Behavioral Neuroscience 3 ページ: 20-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of calpain increases LIS1 expression and partially rescues hl vivo phenotypes in a mouse model of lissencephaly (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada et al.
  • 雑誌名: Nature Medicine 15(10) ページ: 1202-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nardilysin regulates axonal maturation and myelination in the central and peripheral nervous system (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohno et al.
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 12 ページ: 1506-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormalities in brain structure and behavior in GSK-3α mutant mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kaidanovich-Beilin et al.
  • 雑誌名: Molecular Brain 2(1) ページ: 35-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dissection of hippocampal dentate gyros from adult mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Hagihara et al.
  • 雑誌名: Journal of Visualized Experiments 33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ischemia-induced neurogenesis of neocortical layer 1 progenitor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohira et al.
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 13(2) ページ: 173-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smaller dendritic spines, weaker synaptic transmission but enhanced spatial learning in mice lacking shankl (2008)
  • 著者名/発表者名: Hung, AY., Futai, K., Sala, C., Valtschanoff, JG., Ryu, J., Burgoon, M., Kidd, FL., Sung, CC., Miyakawa, T., Bear, MF., Weinberg, RJ., and Sheng. M
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 28(7) ページ: 1697-1708
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased social interaction in mice deficient of the striatal medium spiny neuron-specific phosphodiesterase 10A2 (2008)
  • 著者名/発表者名: Sano, H., Nagai, Y., Miyakawa, T., Shigemoto, R., Yokoi, M
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 105 ページ: 546-556
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased anxiety-like behavior in neuropsin (kallikrein-related peptidase 8) gene-deficient mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Horii, Y., Yamasaki, N., Miyakawa, T., and Shiosaka, S
  • 雑誌名: Behavioral Neuroscience 122(3) ページ: 498-504
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of protocadherin-_, A isoforms in mice changes contextual fear conditioning and spatial working memory (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, E., Hamada, S., Hasegawa, S., Katori, S., Sanbo, M., Miyakawa, T., Yamamoto, T., Yamamoto, H., Hirabayashi, T., Yagi, T
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 28(7) ページ: 1362-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mice lacking the schizophrenia-associated protein FEZ1 manifest hyperactivity and enhanced responsiveness to psychostimulants (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakae, N., Yamasaki, N. , Kitaichi, K., Fukuda, T, Yamada, M., Yoshikawa, H., Hiranita, T., Tatsumi, Y., Kira, J., Yamamoto, T., Miyakawa, T., Nakayama, KI
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 17(20) ページ: 3191-203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of YWHAE, a gene encoding 14-3-3epsilon, as a possible susceptibility gene for schizophrenia (2008)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, M., Hikita, T., Taya, S., Uraguchi-Asaki, J., Toyo-oka, K., Wynshaw-Boris, A., Ujike, H., Inada, T., Takao, K., Miyakawa, T., Ozaki, N., Kaibuchi, K., Iwata, N
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 17(20) ページ: 3212-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of continuous neurogenesis in the structural and functional integrity of the adult forebrain (2008)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi, I., Sakamoto, M., Ohtsuka, T., Takao, K., Miyakawa, T., Yamaguchi, M., Mori, K., Ikeda, T., Itohara, S., Kageyama, R
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 11(10) ページ: 1153-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mice lacking the kf-1 gene exhibit increased anxiety but not despair-like behavior (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsujimura, A., Matsuki, M., Takao, K., Yamanishi, K., Miyakawa, T., and Hashimoto-Gotoh, T
  • 雑誌名: Frontiers in Behavioral Neuroscience 2 ページ: 4-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alpha-CaMKII deficiency causes immature dentate gyrus, a novel candidate endophenotype of psychiatric disorders (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki, N., Maekawa, M., Kobayashi, K., Kajii, Y., Maeda, J., Soma, M., Takao, K., Tanda, K., Ohira, K., Toyama, K., Kanzaki, K., Fukunaga, K., Sudo, Y., Ichinose, H., Ikeda, M., Iwata, N., Ozaki, N., Suzuki, H., Higuchi, M., Suhara, T., Yuasa, S., Miyakawa, T
  • 雑誌名: Molecular Brain 1 ページ: 6-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive behavioral phenotyping of calpastatin-knockout mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Aakajima, R., Takao, K., Huang, SM., Takano, J., Iwata, N., Miyakawa, T., Saido, TC
  • 雑誌名: Molecular Brain 1 ページ: 7-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired long-term memory retention and working memory in sdymutant mice with a deletion in Dtnbpl, a susceptibility gene for schizophrenia (2008)
  • 著者名/発表者名: Takao, K., Toyama, K., Nakanishi, K., Hattori, S., Takamura, H., Takeda, M., Miyakawa, T., and Hashimoto, R
  • 雑誌名: Molecular Brain 1 ページ: 11-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Normal mitochondrial respiratory function is essential for spatial remote memory in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, D., Nakada, K., Takao, K., Ogasawara, E., Kasahara, A., Sato, A., Yonekawa, H., Miyakawa, T., Hayashi, J
  • 雑誌名: Molecular Brain 1 ページ: 21-21
  • 査読あり
• [学会発表] Omics analysis of immature dentate gyrus : Possible mechanisms underlying maturation failure of granule cells (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 4^<th> International Conference of Neurons and Brain Disease
  • 発表場所: トロント、カナダ
• [学会発表] Deletion of Schnurri-2 causes abnormal behaviors related to psychiatric disorders and failure in the maturation of the dentate granule cells in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Takao, K., Kobayashi, K., Hagihara, H., Ohira, K., Yamasaki, N., Komada, M., Toyama, K., Takagi, T., Ishii, S., Miyakawa, T.
  • 学会等名: 第36回国際生理学会世界大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 精神疾患の中間表現型としての未成熟歯状回 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] alpha-CaMKIIヘテロ欠損マウスとShn2欠損マウスの海馬のプロテオミクス解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 萩原英雄、高雄啓三、遠山桂子、中村政志、高崎昭彦、橋本敬一郎、林宣宏、宮川剛
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] α-CaMKIIヘテロ欠損マウスの海馬遺伝子発現パターン解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高雄啓三、宮川剛
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] カルシニューリン抑制因子Zaki-4 Tgマウスの行動解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 遠山桂子、山崎信幸、高雄啓三、宮川剛
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Abnormal social behavior, hyperactivity, impaired remote spatial memory, and increased D1-mediated dopaminergic signaling in neuronal nitric oxide synthase knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Takao, K., Tanda, K., Matsuo, N., Nakanishi, K., Toyama, K., Yamasaki, N., Sugimoto, T., Nishi, A., Miyakawa, T.
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: シカゴ、アメリカ
• [学会発表] 精神疾患の中間表現型としての未成熟歯状回 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 第19回日本臨床精神神経薬理学会・第39回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 精神疾患の中間表現型としての未成熟歯状回 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜