アルツハイマー病脳アミロイドイメージングの分子論的解明

• 研究課題/領域番号: 20023027
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 森 啓 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10159189)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 7,200千円 (直接経費: 7,200千円); 2009年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2008年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイド / PIB / 画像診断 / モデルマウス / アルツハイマー / イメージング / 老人班 / 家族性

研究概要

本研究は、高齢化社会での重要な医学的、社会的問題となっているアルツハイマー病認知症に関する研究であり、主として正確な診断法に関する検討を実施したものである。具体的には、臨床症例を対象とした脳画像法であるPiB-PETの意義を分析するものであり、基本的には健常人と孤発性アルツハイマー病患者間の比較検討を中心とした解析である。とくに早期発症型家族性アルツハイマー病を対象とした脳画像を取り上げることで、早期脳画像変化に焦点を絞ることを目的とした。さらに臨床的認知症度とPiBシグナルに基づく脳内アミロイド蓄積量との関係についえも調査した。PiBシグナルとFDG-PETシグナルを比較検討することで、脳機能とアミロイド蓄積量との関係も重要な課題であり、詳細な検討を実施した。現在世界的に試用されている化合物として米国ピッツバーグ大学で開発されたPiB化合物がある。このPiB-PETシグナルが意味する画像解析は未完成であることから、多様な臨床症例にて分析が進んでいる。本研究においては、正常例、孤発性アルツハイマー病症例をベースに、家族性アルツハイマー病を対象とした本PiB-PET研究を中心に実施した。概ね従来研究成果を支持する結果であり矛盾しないことを確認することで、本研究組織・体制に間違いがないことが確認された。さらに詳細には、家族性アルツハイマー病の特徴として、線状体での高いPiB保持率に対して皮質ではやや低いPiB保持率であることが明らかとなった。しかも、臨床症状での多様性とは異なり、PiBによる検討では脳内Aβ蓄積のパターンと程度は、各変異種によらないと結論した。

研究成果

• [雑誌論文] DCP-LA neutralizes mutant amyloid beta peptide-induced impairment of long-term potentiation and spatial learning. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagata T, Tomi y a m a T, Mori H, Yaguchi T, Nishizaki T
  • 雑誌名: Behavioural brain research 206 ページ: 151-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mouse model of amyloid b oligomers : Their contribution to synapticalteration, abnormal tau phosphorylation, glial activation, and neuronal loss in vivo" (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama T, Matsuyama S, Iso H, Umeda T, Takuma T, Ohnishi K, Ishibashi K, Teraoka R, Sakama N, Yamashita T, Nishitsuji K, ItoK, Shimada H, Mary Lambert, William Klein, Mori H
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oligomeric amyloid beta-protein as a therapeutic target in Alzheimer's disease : its significance based on its distinct localization and the occurrence of a familial variant form. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Ishibashi K, Tomiyama T, Umeda T, Yamamoto K, Kitajima E, Idomoto T, Nagatomo T, Mori H
  • 雑誌名: Current Alzheimer research 6 ページ: 132-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] The E693Delta mutation in amyloid precursor protein increases intracellular accumulation of amyloid beta oligomers and causes endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in cultured cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishitsuji K, Tomiyama T, Ishibashi K, Ito K, Teraoka R, Lambert MP, Klein WL, Mori H
  • 雑誌名: The American journal of pathology 174 ページ: 957-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] High striatal amyloid beta-peptide deposition across different autosomal Alzheimer disease mutation types. (2009)
  • 著者名/発表者名: Villemagne VL, Ataka S, Mizuno T, Brooks WS, Wada Y, Kondo M, Jones G, Watanabe Y, Mulligan R, Nakagawa M, Miki T, Shimada H, O'Keefe GJ, Masters CL, Mori H, Rowe CC
  • 雑誌名: Archives of neurology 66 ページ: 1537-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid-β E22D variant induces synaptic alteration in mouse hippocampal slices (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Takuma, et.al.
  • 雑誌名: NeuroReport 19 ページ: 615-619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oligomeric Amyloid β-Protein as a Therapeutic Target in Alzheimer's Disease : Its Significance Based on its Distinct Localization and the Occurrence of a Familial Variant Form (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Ito, et.al.
  • 雑誌名: Current Alzheimer Research 6 ページ: 132-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] The E693delta Mutation in Amyloid Precursor Protein Increases Intracellular Accumulation of Amyloid beta oligomers and Causes Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Apoptosis in Cultured Cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazuchika Nishitsuji, et.al.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol 174 ページ: 957-969
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new amyloid β variant favoring oligomerization in Alzheimer-type dementia (2008)
  • 著者名/発表者名: Takami Tomiyama, et.al.
  • 雑誌名: Ann. Neurol 63 ページ: 377-387
  • 査読あり
• [学会発表] アルツハイマー病はアミロイドが原因でおこる (2009)
  • 著者名/発表者名: 森啓
  • 学会等名: 日本女性薬剤師会
  • 発表場所: 星薬科大学メインホール
  • 年月日: 2009-06-21
• [学会発表] Beyond amyloid b fibrils. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori H.
  • 学会等名: Wenner-Gren Foundations International Symposium "Alzheimer therapy : still a challenge"
  • 発表場所: Wenner-Gren Center, Stockholm
• [学会発表] 老人斑を越えて (2009)
  • 著者名/発表者名: 森啓
  • 学会等名: 第24回日本老年精神医学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Homozygous APP mutations and Alzheimer's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori H.
  • 学会等名: 12th International Conference on Alzheimer's Disease (ICAD)
  • 発表場所: Vienna, Austria
• [学会発表] A transgenic mouse model of amyloid β oligomers : Pathological effects of the E693△ mutation in amyloid precursor protein in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama T, Matsuyama S, Iso H, Takuma H, Umeda T, Ohnishi K, Teraoka R, Ishibashi K, Nishitsuji K, Ito K, Borchelt D.R, Lambert M.P, Klein W.L, Mori H.
  • 学会等名: 12th International Conference on Alzheimer's Disease (ICAD)
  • 発表場所: Vienna, Austria
• [学会発表] A transgenic mouse model of amyloid β oligomers. (2009)
  • 著者名/発表者名: 富山貴美、松山正剛、磯博行、梅田知宙、詫間浩、大西紀陽久、石橋謙一、寺岡理恵、坂間直美、西辻和親、伊藤和博、David R.Borchelt, Mary P.Lambert, William L.Klein, 森啓
  • 学会等名: 第28回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東北大学百周年記念会館・艮陵会館
• [学会発表] Regulation of cholesterol efflux by amyloid b secretion(Ab分泌によるコレステロールeffluxの制御) (2009)
  • 著者名/発表者名: 梅田知宙, 森啓, Hui Zheng, 富山貴美, et al
  • 学会等名: 第28回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東北大学百周年記念会館・艮陵会館
• [学会発表] 高齢ホッキョクグマの脳神経病理学的剖検報告 (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤田有紀、岡橋要、梅田知宙、山本圭一、森啓
  • 学会等名: 第28回日本認知症学会学術集会.
  • 発表場所: 東北大学百周年記念会館・艮陵会館
• [学会発表] The International Symposium on Early Detection and Rehabilitation Technology of Dementia (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori,H.
  • 学会等名: Ab monomer, oligomer and fibril in Alzheimer's disease
  • 発表場所: Okayama Univ.
• [学会発表] Identification and characterization of a novel APP mutation (E693Δ) in familial Alzheimer's disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Takami Tomiyama, et.al.
  • 学会等名: The llth International conference on Alzheimer's disease
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2008-07-30
• [学会発表] Amyloid imaging of a patient with Alzheimer's disease harboring anovel APP mutation (E6934) (2008)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Shimada, et.al.
  • 学会等名: The 11^<th> International conference on Alzheimer's disease
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2008-07-30
• [学会発表] Synaptic toxicity of an Aβ variant in Alzheimer-type dementia (2008)
  • 著者名/発表者名: 森啓, et.al.
  • 学会等名: 第31回日本神経科学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] Pattern of Ab deposition in Familial Alzheimer's disease is irrespective of mutation type or cognitive status (2008)
  • 著者名/発表者名: Victor L. Villemagne, et.al.
  • 学会等名: The 56^<th> SNM Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans, LA
• [学会発表] Frontotemporal Dementia increase the risk of nursing home placement? (2008)
  • 著者名/発表者名: Aki nakanishi, et.al.
  • 学会等名: The 6th International Conference on Frontotemporal Dementias
  • 発表場所: Rotterdam, The Netherlands
• [学会発表] Aβのオリゴマー化を促進するAPP変異E693Δの同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 富山貴美, et.al.
  • 学会等名: 27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋テルサ
• [学会発表] 新規APP変異(E693Δ)を示した認知症患者における臨床像 (2008)
  • 著者名/発表者名: 嶋田祐之, et.al.
  • 学会等名: 27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋テルサ
• [学会発表] A novel function of amyloid β in cholesterol homeostasis (2008)
  • 著者名/発表者名: 梅田知宙, et.al.
  • 学会等名: 27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋テルサ
• [学会発表] The E693A mutation in amyloid precursor protein increases intracellular accumulation of amyloid β oligomers and causes endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in cultured cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kazuchika Nishitsuji, et.al.
  • 学会等名: The 38^<th> Annual meeting of the society for neuro science
  • 発表場所: Washington DC
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/Neurosci