凝集体形成分子p62による神経変性疾患封入体形成機構

• 研究課題/領域番号: 20023029
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 小松 雅明 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (90356254)
• 研究分担者: 和栗 聡 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (30244908)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円); 2009年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2008年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
• キーワード: オートファジー / p62 / ユビキチン / 凝集体 / 神経変性疾患 / Nbr1 / Atg7

研究概要

研究目的 オートファジーは、ダイナミックな膜形成(オートファゴソーム形成)を伴う真核生物に保存された蛋白質分解システムである。酵母などの下等単細胞生物においては、オートファジーは飢餓に応答した自己分解を介したアミノ酸供給による生存戦略が唯一の働きと考えられてきた。一方、申請者らは脳特異的オートファジー不能マウスを作製・解析し、オートフナジー不全がヒト神経変性疾患の特徴的構造体であるユビキチン陽性封入体形成を伴った神経変性疾患を引き起こすことを明らかにした。さらに、封入体形成の責任分子としてオートファジーにて選択的に分解されるユビキチン結合タンパク質p62の同定に成功した。つまり、オートファジー不全よるp62過剰蓄積が、ユビキチン-p62陽性の封入体形成を導くことを見出した。本研究では、封入体形成因子p62の神経変性疾患における病態生理的意義の解明を目指す。
研究結果
今回、我々は、オートファジーの障害がp62の異常な蓄積・凝集化に依存して抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現誘導を起こすことを見出した。抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現は転写因子Nrf2により正に制御されることが明らかにされているが、我々は、p62がNrf2の分解を制御するユビキチンリガーゼKeap1と直接相互作用することを発見した。さらに、構造学的解析から、p62の結合するKeap1の領城が、Nrf2の結合するKeap1の領域と同じ領域であることを明らかにした。つまり、P62が細胞内に過剰に蓄積した場合、Keap1とNrf2の結合を競合的に阻害し、Nrf2の分解が阻害され、その結果、抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現が誘導されるという新しい生体防御の仕組みがあることが判明した。今後、神経変性疾患モデルマウスおよびヒト病態部位でも同様の現象が起こっているか否かを検証する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through Keap1-inactivation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Kurokawa, H., Waguri, S., Taguchi, K., Kobayashi, A., Ichimura, Y., Sou, Y-s., Ueno, I., Sakamoto, A., Tong, K.I., Kim, M., Nishito, Y., Iemura, SI,, Natsume, T., Ueno, T., Kominami, E., Motohashi, H., Tanaka K., Yamamoto M.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 12 ページ: 213-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] PINK1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, N., Sato, S., Shiba, K., Okatsu, K., Saisho, K., Gautier, C.A., Sou, Y.-s., Saiki, S., Kawajiri, S., Sato, F., Kimura, M., Komatsu, M., Hattori, N., Tanaka, K.
  • 雑誌名: J Cell Biol 189 ページ: 211-221
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological significance of selective degradation of p62 by autophagy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Ichimura, Y
  • 雑誌名: FEBS Letters 584 : 1374-1378 (2010) 584 ページ: 1374-1378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel type of E3 ligase for Ufm1-conjugating system. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi, K., Sou, Y-s., Tada, N., Nakamura, E., Iemura, SI., Natsume, T., Kang, S-H., Chung, C-H., Kasahara, M., Kominami, E., Tanaka, K., Komatsu, M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 5417-5427
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of autophagy in erythroid cells leads to defective removal of mitochondria and severe anemia in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mortensen, M., Ferguson, DJ., Edelmann, M., Kessler, B., Morten, KJ., Komatsu, M., Simon, AK.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 107 ページ: 832-837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose-specific deletion of autophagy-related gene 7 (atg7) in mice reveals a role in adipogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Zhang, Y., Goldman, S., Baerga, R., Zhao, Y., Komatsu, M., Jin, S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 19860-19865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of Atg5/Atg7-independent alternative macroautophagy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishida, Y., Arakawa, S., Fujitani, K., Yamaguchi, H., Mizuta, T., Kanaseki, T., Komatsu, M., Otsu, K., Tsujimoto, Y., Shimizu, S.
  • 雑誌名: Nature 461 ページ: 654-658
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel hybrid yeast-human network analysis reveals an essential role for FNBP1L in antibacterial autophagy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Huett, A., Ng, A., Cao, Z., Kuballa, P., Komatsu, M., Daly, M.J., Podolsky, D.K., Xavier, R.
  • 雑誌名: J Immunol 182 : 4917-4930 (2009) 182 ページ: 4917-4930
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel hybrid yeast-human network analysis reveals an essential role for FNBP1L in antibacterial autophagy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Wu, JJ., Quijano, C., Chen, E., Liu, H., Cao, L., Fergusson, MM., Rovira, II., Gutkind, S., Daniels, MP., Komatsu, M., Finkel, T.
  • 雑誌名: Aging (Albany NY) 9 ページ: 425-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy regulates lipid metabolism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Singh, R., Kaushik, S., Wang, Y., Xiang,Y., Novak, I., Komatsu, M., Tanaka, K., Cuervo, A-M., Czaja, M.J.
  • 雑誌名: Nature 458 : 1131-1135(2009) 458 ページ: 1131-1135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy is essential for mitochondrial clearance in mature T lymphocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Pua, H.H., Guo, J., Komatsu, M., ^*He, Y.W.
  • 雑誌名: J Immunol 182 : 4046-4055 (2009) 182 ページ: 14046-14055
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for NBR1 in autophagosomal degradation of ubiquitinated substrates. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kiricin, V., Lamark, T., Sou, YS., Bjorkoy, G., Nunn, JL., Bruun, JA., Shvets, E., McEwan, DG., Clausen, TH., Wild, P., Bilusic, I., Theurillat, JP., Overvatn, A., Ishii, T., Elazar, Z., Komatsu, M., ^*Dikic, I., and ^*Johansen, T.
  • 雑誌名: Mol. Cell 33 ページ: 505-516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical and morphological detection of inclusion bodies in autophagy-deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: ^*Waguri, S., and Komatsu, M.
  • 雑誌名: Methods Enzymol. 452 ページ: 215-226
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Atg8 conjugation system is indispensable for proper development of autophagic isolation membranes in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sou, YS., Waguri, S., Iwata, JI., Ueno, T., Fujimura, T., Hara, T., Sawada, N., Yamada, A., Mizushima, N., Uchiyama, Y., Kominami, E., Tanaka, K., and ^*Komatsu M.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 19 ページ: 4762-4775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1beta production. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saitoh, T., Fujita, N., Jang, MH., Uematsu, S., Yang, BG., Satoh, T., Omori, H., Noda, T., Yamamoto, N., Komatsu, M., Tanaka, K., Kawai, T., Tsujimura, T., Takeuchi, O, Yoshimori, T., and ^*Akira S.
  • 雑誌名: Nature 456 ページ: 264-268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of macroautophagy in pancreatic β-cell survival and proliferation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Jung, HS., Chung, KW., Kim, JW., Kim, J., Komatsu M., Tanaka, K., Nguyen, YH., Kang, TM., Jeong, YT., Han, MS., Lee, MK., Kim, KW., and ^*Lee, MS.
  • 雑誌名: Cell Metab. 4 ページ: 318-324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy in pancreatic beta cells is important in islet homeostasis and compensatory increase of beta cell mass in response to high-fat diet. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ebato, C, Uchida, T., Arakawa, M., Komatsu M., Ueno, T., Azuma, K., Hirose, T., Tanaka, K., Kominami, E., Kawamori, R., ^*Fujitani, Y., and ^*Watada, H.
  • 雑誌名: Cell Metab. 4 ページ: 325-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for sorting mechanism of p62 in selective autophagy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ichimura, Y., Kumanomido, T., Sou, YS., Mizushima, T., Ezaki, J., Ueno, T., Kominami, E., Yamane, T., Tanaka, K., and ^*Komatsu, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 22847-22857
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective autophagy regulates various cellular functions.
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M.
  • 雑誌名: Genes Cells (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective degradation of p62 by autophagy.
  • 著者名/発表者名: Ichimura, Y., Komatsu, M.
  • 雑誌名: Seminars in Immunopathy (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] 健康と病態における選択的オートファジーの先駆的研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県・横浜市
  • 年月日: 2009-12-11
• [学会発表] Autophagy -the selectivity and pathophysiology-. (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: Seminar, University of Cambridge UK
  • 発表場所: Cambridge・UK
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] Important roles of autophagy-specific substrate p62 in environmental stress response. (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: EMBO Conference on : Autophagy, Cell Biology, Physiology and Pathology
  • 発表場所: Monte Verita Ascona・Switzerland
  • 年月日: 2009-10-19
• [学会発表] Pathophysiological role of selective autophagy in hepatocellular carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県・横浜市
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] Important roles of autophagy-specific substrate p62 in environmental stress response. (2009)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: International Symposium on Autophagy
  • 発表場所: 滋賀県・大津市
  • 年月日: 2009-09-28
• [学会発表] Inclusion Body Precipitated by Autophagy-Deficiency. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: Keystone Symposia Neurodegenerative Diseases : New Molecular Mechanisms (Symposium).
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA.
  • 年月日: 2009-02-17
• [学会発表] Important roles of autopahgy-specific substrate p62 in environmental stress response. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: Molecular Mechanism of Environmental Response to Food and Oxygen III (Symposium).
  • 発表場所: Sendai, Japan.
  • 年月日: 2009-02-10
• [学会発表] 選択的オートファジーの破錠に伴う細胞内変動 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: BMB2008 (第31回日本分子生物学会、第81回日本生化学会合同年会) シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] Inclusion body in autophagy-deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: The 15th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience "Cell Death : what have we learned and what will we learn? " (Symposium).
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2008-12-01
• [学会発表] Homeostatic levels of p62 control cytoplasmic inclusion body formation in autophagy-deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第31回日本神経科学会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-11
• [学会発表] 細胞内分解系オートファジーの破錠と封入体形成機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第31回日本基礎老化学会シンポジウム (平成20年6月13日) 松本.
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2008-06-13
• [備考]
  • URL: http://www.rinshoken.or.jp/activities/t100221.html
• [備考]
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20100222/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.rinshoken.or.jp/MO/portfolio/pg126.html
• [備考]
  • URL: http://www.metabolism.jst.go.jp/2ki/komatsu.html
• [産業財産権] 肝疾患治療薬 (2010)
  • 発明者名: 小松雅明、田中啓二、丹羽眞一郎,牧野泰孝、笠間隆志
  • 権利者名: 財団法人東京都医学研究機構、(株)リンク・ジェノミクス
  • 産業財産権番号: 2010-001892
  • 出願年月日: 2010-01-07