神経原線維変化形成機構

• 研究課題/領域番号: 20023032
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 高島 明彦 独立行政法人理化学研究所, アルツハイマー病研究チーム, チームリーダー (00154774)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円); 2009年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2008年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 神経変性 / 神経原繊維 / タウ / 老化

研究概要

これまで、神経原線維変化が形成されるまでにタウはオリゴマー、顆粒状凝集体、線維を形成することを明らかにしている。これらの神経原線維変化が形成される前のタウ凝集形成と脳機能の関係を調べるため前脳領域特異的なalpha CaMKIIプロモーター下で野生型4R2Nヒトタウタンパクを過剰発現するTgマウスを作製し、行動実験・MRI・免疫組織化学の手法によりTgマウスの加齢に伴う脳機能の変化を調べた。その結果、リン酸化タウの蓄積がシナプス消失に関与することが示唆された。タウ凝集体の神経変性への寄与はFTDP17の変異を持つP301Lタウを発現するマウスを解析することで明らかになった。P301L変異を持つタウは野生型に比較して凝集体を形成しやすい。前述した野生型タウTgマウスと同じプロモーターを用いて同じ発現量を示すP301LタウTgマウスを解析した。P301LタウTgマウスはサルコシル不溶性タウを形成していた。神経細胞数はP301LタウTgマウスでnon-Tg,野生型Tgマウスと比べて有意な減少を示した。培養細胞を用いた検討から顆粒状タウ凝集体の形成が神経脱落に関与することが示唆されている。これらの結果はタウのリン酸化、顆粒状凝集体の形成がアルツハイマー病で観られるシナプス消失、神経脱落に関与することを示している。さらに、タウのリン酸化阻害、凝集阻害がアルツハイマー病の進行を阻止する治療法の一つになることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Amyloid-beta, tau and dementia (2009)
  • 著者名/発表者名: Takashima, A
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 17-4 ページ: 729-736
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug development targeting the glycogen synthase kinase-3beta(GSK-3beta)-mediated signal transduction pathway : Role of GSK-3beta in adult brain (2009)
  • 著者名/発表者名: Takashima, A
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 109-2 ページ: 174-178
  • 査読あり
• [雑誌論文] O-mannosylation is required for the solubilization of heterologously expressed human β-amyloid precursor in Saccharomyces cerevisiae. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sekimata A, Sato K, Takashima A, Nakano A
  • 雑誌名: Genes to Cells 14 ページ: 205-215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anesthesia-induced hyperphosphorylation detaches 3-repeat tau from microtubules without affecting their stability in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: Planel E, Krishnamurthy P, Miyasaka T, Li L, Herman M, Kumar A, Bretteville A, Y-figueroa H, H-yu Wai, Whittington R, Davies P, Takashima A, Nixon R, Duff K
  • 雑誌名: J.Neurosci 28 ページ: 12798-12807
  • 査読あり
• [雑誌論文] GSK-3β is required for memory reconsolidation in adult brain (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Yamashita S, Nakao S, Park J-M, Murayama M, Mizorogi T, Yoshiike Y, Sahara N, Takashima A
  • 雑誌名: PLoSONE 3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid oligomer conformation in a group of natively folded proteins (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiike Y, Minai R,Matsuo Y, Chen YR, Kimura T, Takashima A.
  • 雑誌名: PLoSONE 3(9)
  • 査読あり
• [雑誌論文] GABA_A Receptor-mediated Acceleration of Aging-associated Memory Dcline in APP/PSI Mice and Its Pharmacological Treatment by Picrotoxin (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiike Y, Kimura T, Yamashita S, Furudate H , Mizoroki T, Murayama M, Takashima A
  • 雑誌名: PLoSONE 3(8)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperphosphorylation of tau is a cause of neuronal degeneration (2008)
  • 著者名/発表者名: Takashima A
  • 雑誌名: J.Alzheimer's Disease 14(4) ページ: 371-375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enzymatic characteristics of I213T mutant presenilin-1/γ-secretase in cell models and knock-in mouse brains : FAD-linked mutation impairs γ-site cleavage of APP-CTFβ (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimojo M, Sahara N, Mizoroki T, Funamoto S, Morishima-Kawashima M, Kudo T, Takeda M, Ihara Y, Ichinose H, Takashima A
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 283(24) ページ: 16488-16496
  • 査読あり
• [雑誌論文] Active c-jun N-terminal kinase induces caspase cleavage of tau and additional phosphorylation by GSK-3 is required for tau aggregation (2008)
  • 著者名/発表者名: Sahara N., Murayama M., Lee B., Park J-M, Lagalwar S, Binder LI.., *Takashima A
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosc 27(11) ページ: 2897-2906
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress and glucocorticoid footprints in the brain-the path from depression to Alzheimer's disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Stotiopoulos I, Cerqueira JJ, Catania C, Takashima A, Sousa N, Almeida OFX
  • 雑誌名: Neuroscience & Behavioral Reviews 32(6) ページ: 1161-1173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of GSK-3β in adult brain
  • 著者名/発表者名: Takashima A
  • 雑誌名: J. Pharmacol.Sci (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Phosphorylated tau causes decreased anxiey associated with dysfunction of prefrontal-nucleus accumbens projection in tauopathy model mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kambe, T
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2009-10-17
• [学会発表] タウ研究から見たアルツハイマー病における神経変性機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: Takashima, A
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-16
• [学会発表] Involvement of different tau aggregations on synapse loss and neuron loss in AD (2009)
  • 著者名/発表者名: Takashima, A
  • 学会等名: 1^<st> International Conference on Translational Research in Alzheimer's Disease
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2009-08-27
• [学会発表] Distinct tau aggregation form involves in synapse loss and neuron loss (2009)
  • 著者名/発表者名: Takashima, A
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2009-07-14