自己組織化によりビルドアップされる高次構造不斉触媒の機能開拓

• 研究課題/領域番号: 20037014
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 理工系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 金井 求 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (20243264)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2009年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 2008年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: 高核不斉触媒 / 高次構造 / 不斉プロトン化 / エノラート / 求核剤活性化 / 連続反応 / シアノ共役付加 / 医薬合成 / 多核不斉触媒 / シアノ化 / 共役付加 / 触媒的不斉反応 / Diels-Alder反応 / バリウム / タミフル

研究概要

錯体高次構造の設計を意図して合成した不斉配位子と希土類金属から構築される不斉触媒が、エノールシリルエーテルの不斉プロトン化反応を高いエナンチオ選択性で促進することを見出した。反応機構解析研究から、活性な不斉触媒はペンタメタリックの複核錯体であり、エノールシリルエーテルを金属交換を経て希土類エノラートとして活性化するとともに、触媒内に存在するプロトンが活性化されたエノラートと反応することにより反応が進行していることを明らかとした。この反応機構をもとに、シアノ共役付加反応を契機とする希土類エノラート生成を組み込んだ、連続的シアノ化-不斉プロトン化反応を開発した。本反応を用いることで、医薬合成のキラルビルディングブロックとして汎用性の高いコハク酸誘導体を一般性高く、容易に合成できるようになった。

研究成果

• [雑誌論文] Catalytic Asymmetric Total Synthesis of ent-Hyperforin (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, Y., Shi, S.-L., Ususda, H., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: Angew.Chem., Int.Ed. 49 ページ: 1103-1106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two Methods for Catalytic Generation of Reactive Enolates Promoted by a Chiral Poly Gd Complex : Application to Catalytic Enantioselective Protonation Reactions (2009)
  • 著者名/発表者名: Morita, M., Drouin, L., Motoki, R, Kimura, Y., Fujimori, I., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 131 ページ: 3858-3859
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Immobilized Tamiflu Analog on Resin for Affinity Chromatography (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura, Y., Yamatsugu, K., Kanai, M., Echigo, N., Kuzuhara, T., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 50 ページ: 3205-3208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enantioselective Synthesis of SM-130686 Based on the Development of Asymmetric Cu(I)F Catalysis To Access 2-Oxindoles Containing a Tetrasubstituted Carbon (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita, D., Yamatsugu, K., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 131 ページ: 6946-6948
  • 査読あり
• [雑誌論文] An alternative synthesis of Tamiflu^<(R)> : a synthetic challenge and the identification of a ruthenium-catalyzed dihydroxylation route (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamatsugu, K., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: Tetrahedron 65 ページ: 6017-6024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleophile Generation via Decarboxylation : Asymmetric Construction of Contiguous Trisubstituted and Quaternary Stereocenters through a Cu(I)-Catalyzed Decarboxylative Mannich-Type Reaction (2009)
  • 著者名/発表者名: Yin, L., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 131 ページ: 9610-9611
  • 査読あり
• [雑誌論文] Catalytic Asymmetric Synthesis of Chiral Tertiary Organoboronic Esters through Conjugate Boration of β-Substituted Cyclic Enones (2009)
  • 著者名/発表者名: Chen, I.-H., Yin, L., Itano, W., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 131 ページ: 11664-11665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent Progress in Asymmetric Bifunctional Catalysis Using Multimetallic Systems (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki, M., Kanai, M., Matsunaga, S., Kumagai, N.
  • 雑誌名: Acc.Chem.Res. 42 ページ: 1117-1127
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Synthesis of Tamiflu by Using a Barium-Catalyzed Asymmetric Diels-Alder-Type Reaction (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamatsugu, K. ; Yin, L. ; Kamijo, S. ; Kimura, Y. ; Kanai, M. ; Shibasaki, M.
  • 雑誌名: Angew. Chem., Int. Ed. 48 ページ: 1070-1076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic Strategies for Oseltamivir Phosphate (2008)
  • 著者名/発表者名: M. Shibasaki and M. Kanai
  • 雑誌名: Eur. J. Org. Chem. ページ: 1839-1850
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Catalytic Enantioselective Conjugate Addition of Cyanide to Enones (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y. ; Kanai, M. ; Shibasaki, M.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 130 ページ: 6072-6073
  • NAID: 10021085138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Catalytic Conjugate Addition of Cyanide to Enones : Cooperative Catalysis of Ni(0) and Gd(OTf)_3 (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y. ; Kanai, M. ; Shibasaki, M.
  • 雑誌名: Synlett ページ: 2295-2298
  • 査読あり
• [学会発表] タミフル耐性インフルエンザウイルスにも有効な医薬リード創出 (2010)
  • 著者名/発表者名: 金井求、山次健三、Chris Studte、杜〓、柴崎正勝
  • 学会等名: 第2回グローバルCOE「疾患のケミカルバイオロジー」リトリート
  • 発表場所: 大磯プリンスホテル
• [学会発表] Hyperforin の触媒的不斉全合成研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水洋平、施世良、臼田裕之、金井求、柴崎正勝
  • 学会等名: 第2回グローバルCOE「疾患のケミカルバイオロジー」リトリート
  • 発表場所: 大磯プリンスホテル
• [学会発表] 銅(I)触媒を用いたα二置換βヒドロキシアミノ酸の触媒 (2010)
  • 著者名/発表者名: 坂岡俊祐, 金井求, 柴崎正勝
  • 学会等名: 日本薬学会第130回年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] 脱炭酸による求核種生成:触媒的不斉マンニッヒ型反応による連続三置換・四置換不斉炭素中心の構築 (2010)
  • 著者名/発表者名: 殷亮, 金井求, 柴崎正勝
  • 学会等名: 日本薬学会第130回年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] R207910の不斉全合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 嵯峨裕, 元木理絵, 槇野早恵, 金井求, 柴崎正勝
  • 学会等名: 日本薬学会第130回年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] Levocabastine の触媒的不斉合成研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 王建一, 殷亮, 金井求, 柴崎正勝
  • 学会等名: 日本薬学会第130回年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] 効率的な糖類合成を指向した新規反応の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木村康明, 金井求, 柴崎正勝
  • 学会等名: 日本薬学会第130回年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] β-二置換α,β-不飽和カルボニル化合物に対する触媒的不斉シアノ共役付加反応の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中雄太, 金井求, 柴崎正勝
  • 学会等名: 日本薬学会第130回年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] β-二置換環状エノンの共役ホウ素化反応によるキラル三級ボロン酸エステルの触媒的不斉合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 陳宜宏, 殷亮, 板野航, 金井求, 柴崎正勝
  • 学会等名: 日本薬学会第130回年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] Hyperforin の触媒的不斉全合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水洋平, 施世良, 臼田裕之, 金井求, 柴崎正勝
  • 学会等名: 日本薬学会第130回年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] タミフル耐性インフルエンザウイルスに対する新規医薬品候補化合物の論理的設計 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山次健三, STUDTE Christopher, YAO Du, 金井求, 柴崎正勝
  • 学会等名: 日本薬学会第130回年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] モジュール型キラルホスフィンの創成:銅(I)触媒によるケトンのアリル化、プロパルギル化反応への応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 施世良, 徐利文, 生長幸之助, 金井求, 柴崎正勝
  • 学会等名: 日本薬学会第130回年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] キラル銅触媒による求核剤活性化を基軸とする不斉触媒反応 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金井求
  • 学会等名: 日本化学会第3回関東支部大会
  • 発表場所: 早稲田大学、東京
  • 年月日: 2009-09-03
• [学会発表] Higher-Order Asymmetric Multimetallic Catalysts : Mimic of Biological Systems and Beyond (2009)
  • 著者名/発表者名: 金井求
  • 学会等名: The 4th International Conference of Concerto Catalysis
  • 発表場所: Hokkaido University, Sapporo
  • 年月日: 2009-08-28
• [学会発表] New Paradigm in Asymmetric Cu(I) Catalysis (2009)
  • 著者名/発表者名: 金井求
  • 学会等名: Rising Organic Chemists in Catalysis(ROCCAT)
  • 発表場所: Munster, Germany
  • 年月日: 2009-06-20
• [学会発表] ハードアニオン共役1価銅塩の不斉触媒としての有用性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金井求
  • 学会等名: 協奏機能触媒第7回公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京工業大学・東京
  • 年月日: 2009-06-20
• [学会発表] タミフル^[○!R]の触媒的不斉合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山次健三, 殷亮, 上條真, 木村康明, 金井求, 柴崎正勝
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2009-03-26
• [学会発表] New Paradigm in Asymmetric Cu(I) Catalysis (2009)
  • 著者名/発表者名: 金井求
  • 学会等名: ACP Lectureship Award in Thailand
  • 発表場所: Chulabhorn Research Institute(CRI), Chulalongkorn University, Mahidol University, Burapha University
• [学会発表] Hyperforin の触媒的不斉全合成研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 清水洋平、施世良、臼田裕之、金井求、柴崎正勝
  • 学会等名: 第35回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 金沢市文化ホール
• [学会発表] Catalytic Asymmetric Synthesis of Oseltamivir Phosphate Directing toward Its Stable Worldwide Supply (2008)
  • 著者名/発表者名: 金井求
  • 学会等名: Japan-China Joint Medical Workshop on Drug Discoveries and Therapeutics 2008
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2008-09-29
• [学会発表] The Catalytic Asymmetric Synthesis of Tamiflu^[○!R] (2008)
  • 著者名/発表者名: Kenzo Yamatsugu, Liang Yin, Shin Kamijo, Yasuaki Kimura, Motomu Kanai, Masakatsu Shibasaki
  • 学会等名: 17th International Conference on Organic Synthesis
  • 発表場所: 韓国大田
  • 年月日: 2008-06-26
• [学会発表] 不斉触媒の高次機能化 (2008)
  • 著者名/発表者名: 金井求
  • 学会等名: 第4回特定領域研究「協奏機能触媒」公開シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 2008-06-13
• [学会発表] シアノ基のエノンに対する触媒的不斉共役付加反応 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中雄太、金井求、柴崎正勝
  • 学会等名: 第25回希土類討論会
  • 発表場所: 東京
• [図書] Catalytic Enantioselective Synthesis of α,α-Disubstituted Amino Acids : The Strecker Reaction of Ketimines Using Chiral Poly-Gadolinium Complexes in Asymmetric Synthesis and Application of α-Amino Acids (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki, Kanai
  • 出版者: ACS Symposium Series
• [図書] Organic Reactions (2008)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki, M. ; Kanai, M. ; Mita, T.
  • 総ページ数: 117
  • 出版者: Wiley
• [産業財産権] 特許 (2010)
  • 発明者名: 柴崎正勝、金井求、嵯峨裕
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権番号: 2010-032891
  • 出願年月日: 2010-02-17
• [産業財産権] シクロヘキセンカルボン酸エステル化合物の製造方法 (2009)
  • 発明者名: 柴崎正勝、金井求、山次健三
  • 権利者名: 東京大学総長
  • 産業財産権番号: 2009-063877
  • 出願年月日: 2009-03-17