脂質合成系調節転写因子SREBP-1/2の標的配列特異性を決定する共因子の解明

• 研究課題/領域番号: 20052006
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 島野 仁 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (20251241)
• 研究分担者: 矢作 直也 東京大学, 大学院・医学系研究科, 特任准教授 (60420246) ; 中川 嘉 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (80361351) ; 松坂 賢 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教 (70400679) ; 山田 信博 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (40200729)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 7,400千円 (直接経費: 7,400千円); 2009年度: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円); 2008年度: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円)
• キーワード: 中性脂肪 / コレステロール / 転写調節 / エネルギー代謝 / メタボリックシンドローム

研究概要

一定の機能をもった遺伝子群の発現制御機構の解明はポストゲノム時代の中心課題である。我々は、生活習慣病のsusceptibilityを規定する遺伝子の候補として、Sterol regulatory element-binding protein-1(SREBP-1)という転写因子に以前から着目して解析してきた。SREBP-1は、脂肪酸、トリグリセリド合成系の諸酵素の発現調節に最も重要な働きをしていると考えられている転写因子であり、炭水化物を脂肪へ変換して体内のエネルギー貯蔵を高める方向へと作用する倹約遺伝子のひとつとして注目されている。SREBP-1の標的遺伝子の発現調節機構の解明やその調節領域の多型性の解析はエネルギー代謝ホメオスタシスの生理機構、生活習慣病の病態いずれの理解にも重要である。SREBP-1が標的配列SREと結合し転写活性を発揮する際、他の共因子やDNA配列とどのように相互作用して転写効率が制御されていくのかそのメカニズムを探求していくことが我々のテーマであるエネルギー代謝制御の解明の第一歩と考えている。そのためには複数の転写因子間の相互作用やコファクターについて知見を深めていくことが必要である。またそれらの複合体形成因子は細胞・臓器特異的な存在様式をとっている可能性が高く、そういう観点からin vivoの臓器で検討を重ねる必要もある。本年度の研究実績として、in vivoの臓器での解析からSREBP-1cの遺伝子発現制御に重要なLiver X Receptorと相互作用する新たなタンパクを同定し、また、その分子がSREBP-1cを介してトリグリセリド合成系の調節にどのように関与するかを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Scleraxis and E47 cooperatively regulate the Sox9-dependent transcription (2010)
  • 著者名/発表者名: Furumatsu T, Shukunami C, Amemiya-Kudo M, Shimano H, Ozaki T.
  • 雑誌名: Int J Biochem Cell Biol 42 ページ: 148-156
  • NAID: 120003338814
  • 査読あり
• [雑誌論文] The liver-enriched transcription factor CREBH is nutritionally regulated and activated by fatty acids and PPARalpha (2010)
  • 著者名/発表者名: Danno H, Ishii KA, Nakagawa Y, Mikami M, Yamamoto T, Yabe S, Furusawa M, Kumadaki S, Watanabe K, Shimizu H, Matsuzaka T, Kobayashi K, Takahashi A, Yatoh S, Suzuki H, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 391 ページ: 1222-1227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyunsaturated fatty acids selectively suppress sterol regulatory element-binding protein-1 through proteolytic processing and autoloop regulatory circuit (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Yahagi N, Izumida Y, Nishi M, Kubota M, Teraoka Y, Yamamoto T, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga JI, Gotoda T, Ishibashi S, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 11681-11691
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCAP is required for timely and proper myelin membrane synthesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Verheijen MH, Camargo N, Verdier V, Nadra K, de Preux Charles AS, Medard JJ, Luoma A, Crowther M, Inouye H, Shimano H, Chen S, Brouwers JF, Helms JB, Feltri ML, Wrabetz L, Kirschner D, Chrast R, Smit AB
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 21383-21388
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of pitavastatin(LIVALO Tablet)on high density lipoprotein cholesterol(HDL-C)in hypercholesterolemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Teramoto T, Shimano H, Yokote K, Urashima M
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 16 ページ: 654-661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin and adiponectin receptors in human pheochromocytoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Isobe K, Fu L, Tatsuno I, Takahashi H, Nissato S, Hara H, Yashiro T, Suzukawa K, Takekoshi K, Shimano H, Kawakami Y
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 16 ページ: 442-447
  • NAID: 10025766556
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-beta activates Akt kinase through a microRNA-dependent amplifying circuit targeting PTEN (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Putta S, Wang M, Yuan H, Lanting L, Nair I, Gunn A, Nakagawa Y, Shimano H, Todorov I, Rossi JJ, Natarajan R
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 11 ページ: 881-889
  • 査読あり
• [雑誌論文] The up-regulation of microRNA-335 is associated with lipid metabolism in liver and white adipose tissue of genetically obese mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi N, Nakagawa Y, Tokushige N, Aoki N, Matsuzaka T, Ishii K, Yahagi N, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Suzuki H, Urayama O, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 385 ページ: 492-496
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiorespiratory fitness as a quantitative predictor of all-cause mortality and cardiovascular events in healthy men and women : a meta-analysis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kodama S, Saito K, Tanaka S, Maki M, Yachi Y, Asumi M, Sugawara A, Totsuka K, Shimano H, Ohashi Y, Yamada N, Sone H
  • 雑誌名: JAMA 301 ページ: 2024-2035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of fat and carbohydrate proportions on the metabolic profile in patients with type 2 diabetes : a meta-analysis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kodama S, Saito K, Tanaka S, Maki M, Yachi Y, Sato M, Sugawara A, Totsuka K, Shimano H, Ohashi Y, Yamada N, Sone H
  • 雑誌名: Diabetes Care 32 ページ: 959-965
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elov16 : a new player in fatty acid metabolism and insulin sensitivity (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T, Shimano H
  • 雑誌名: J Mol Med 87 ページ: 379-384
  • 査読あり
• [雑誌論文] SREBPs : Febnovel aspects of SREBPs in the regulation of lipid synthesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimano H
  • 雑誌名: FEBS J 276 ページ: 615-615
  • 査読あり
• [雑誌論文] SREBPs : physiology and pathophysiology of the SREBP family (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimano H
  • 雑誌名: FEBS J 276 ページ: 616-621
  • 査読あり
• [雑誌論文] SPARC is a major secretory gene expressed and involved in the development of proliferative diabetic retinopathy (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Okamoto F, Yokoo T, Tada Iida K, Suzuki H, Shimano H, Oshika T, Yamada N, Toyoshima H
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 16 ページ: 69-76
  • NAID: 10025764920
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hormone-sensitive lipase deficiency suppresses insulin secretion from pancreatic islets of Lep(ob)(/)(ob)mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M, Yahagi N, Tamura Y, Okazaki H, Igarashi M, Ohta K, Takanashi M, Kumagai M, Takase S, Nishi M, Takeuchi Y, Izumida Y, Kubota M, Ohashi K, Iizuka Y, Yagyu H, Gotoda T, Nagai R, Shimano H, Yamada N, Kadowaki T, Ishibashi S, Osuga JI.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 387 ページ: 511-515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of neutral cholesterol ester hydrolase 1 accelerates atherosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M, Osuga J, Nagashima S, Ohshiro T, Igarashi M, Okazaki H, Takahashi M, Tazoe F, Wada T, Ohta K, Takanashi M, Kumagai M, Nishi M, Takase S, Yahagi N, Yagyu H, Ohashi K, Nagai R, Kadowaki T, Furukawa Y, Ishibashi S.
  • 雑誌名: Cell Metab 10 ページ: 219-228
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of nuclear SREBP-2 in pancreatic beta -cells results in cholesterol accumulation leading to insulin secretion defects and diabetea : A new model for beta -cell linotoxicity (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, et.al.
  • 雑誌名: J Lipid Res 49 ページ: 2524-2534
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hormone-sensitive lipase is involved in hepatic, cholesterol ester hydrolysis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M, et.al.
  • 雑誌名: J Lipid Res 49 ページ: 1829-1838
  • 査読あり
• [雑誌論文] Palmitate impairs and eicosapentaenoate restores insulin secretion through regulation of SREBP-lc in pancreatic islets. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato T, et.al.
  • 雑誌名: Diabetes 57 ページ: 2382-2392
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase inhibitor, p21WA.F1/CIP1, is involved in adipocyto differentiation and hypertrophy, linking to obesity and insulin resistance. (2008)
  • 著者名/発表者名: Inoue N, et.al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 21220-21229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mouse Elov1-6 promoter is an SREBP. Target (2008)
  • 著者名/発表者名: Kumadaki S, et.al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 368 ページ: 261-266
  • 査読あり
• [学会発表] エネルギー代謝転写因子ネットワーク破綻による動脈硬化リスク形成の病態 Disturb ances in energy transcription factor network and formation of risks for atherosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 下関
• [学会発表] Proposed Guidelines for Hypertriglyceridemia in Japan with Non-HDL Cholesterol as the Secondary Target (2009)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 下関
• [学会発表] Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor, p21WAF1/CIP1, is Involved in Adipocyte Differentiation and Hypertrophy, Linking to Obesity, and Insulin Resistance (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 下関
• [学会発表] in vivoにおけるEPAによるsREBP-1c転写活性抑制メカニズムの解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲、他
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 転写制御を介したエネルギー代謝調節と動脈硬化 (2008)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也、他
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 筑波
• [学会発表] in vivoにおけるEPAによるSREBP-1c転写活性抑制メカニズムの解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲、他
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 筑波
• [図書] 脂肪酸の相違によるインスリン抵抗性への影響 Annual Review 糖尿病・代謝、内分泌2009 (2009)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 総ページ数: 150
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 糖尿病薬(インスリン抵抗性改善薬)、治療薬イラストレイテッド改訂版 (2009)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 総ページ数: 124
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 文系MRのための糖尿病自己学習ノート (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也、大西由希子
  • 総ページ数: 124
  • 出版者: 株式会社SCICUS
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/clinical-med/endocrinology/research/
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/clinical-med/endocrinology/research/