GPCR装置の機能素子プロファイリング

• 研究課題/領域番号: 20054009
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 熊本大学 (2009); 京都大学 (2008)
• 研究代表者: 杉本 幸彦 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (80243038)
• 研究分担者: 瀬木 恵理 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (70378628)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円); 2009年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円); 2008年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
• キーワード: プロスタグランジン / プロスタノイド受容体 / 膜ラフト / caveolin-1 / 多発性硬化症 / PI-3キナーゼ / Th17 / 受容体サブタイプ / GPCR / 発熱 / GABAA受容体 / 受精 / ケモカイン / 細胞外マトリクス

研究概要

Gタンパク質共役型受容体(GPCR)は、細胞外刺激を細胞内へ伝える多機能処理装置として働く。このGPCR装置は、(1)リガンド選択性素子、(2)G蛋白質(G)選択素子、(3)リガンド依存的G活性化素子、(4)リン酸化などによる機能修飾素子、さらには(5)細胞内局在化素子などを併せ持つ。しかしこれらのほとんどは未だその実体が不明である。本研究では、プロスタノイド受容体を題材として、GPCR装置に内在するG蛋白質選択素子やG活性化素子を網羅的に探索し、その分子メカニズムを化学的・構造的・細胞生物学的に解き明かすことを目的として解析を行った。以下に21年度の成果を示す。
1. EP3受容体による膜ラフト局在とcAMP産生増強…EP3受容体は、多くの細胞でGiを介してcAMP産生を抑制するが、ある種の細胞ではGqと共役し細胞内Ca2+動員とCaMキナーゼを介してアデニル酸シクラーゼ活性化を増強すること、さらにこの細胞でEP3は膜ラフト画分に存在し、その作用は、caveolin-1ならびにlipid raft依存的に引き起こされることを見出した。
2. 炎症惹起・免疫増強-EP2/EP4受容体…(1)EP2/EP4受容体がPI-3キナーゼ活性化を介してTh1分化を増強すること、(2)EP2/EP4受容体がE-pacを介してTh17エクスパンジョンを増強すること、さらにEP4受容体がPKAを介して樹状細胞からのIL-23産生を増強することを発見し、これらの作用が接触性皮膚炎や多発性硬化症などの炎症性疾患の発症・進展に重要な役割を果たすことを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Prostaglandin E2-EP4 signaling promotes immune inflammation through TH1 cell differentiation and TH17 cell expansion. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yao, C., Sakata, D., Esaki, Y., Li, Y., Matsuoka, T., Kuroiwa, K., Sugimoto, Y., Narumiya, S.
  • 雑誌名: Nature Medicine 15 ページ: 633-640
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoA/Rho kinase signaling in the cumulus mediates extracellular matrix assembly. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yodoi, R., Tamba, S., Morimoto, K., Segi-Nishida, E., Nishihara, M., Ichikawa, A., Narumiya, S., Sugimoto, Y.
  • 雑誌名: Endocrinology 150 ページ: 3345-3352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin EP3 receptor superactivates adenylyl cyclase via the Gq/PLC/Ca2+ pathway in a lipid raft-dependent manner. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamaoka, K., Yano, A., Kuroiwa, K., Morimoto, K., Inazumi, T., Hatae, N., Tabata, H., Segi-Nishida, E., Tanaka, S., Ichikawa, A., Sugimoto, Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 389 ページ: 678-682
  • 査読あり
• [雑誌論文] Timely interaction between prostaglandin and chemokine signaling is a prerequisite for successful fertilization (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamba, S., Yodoi, R., Segi-Nishida, E., Ichikawa, A., Narumiya, S., and Sugimoto, Y.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105 ページ: 14539-14544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 attenuates preoptic expression of GABAA receptors via EP3 receptors (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, H., Oka, T., Nakamura, K., Ichikawa, A., Saper, C. B., and Sugimoto, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 11064-11071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of EP3 subtype in prostaglandin E2-induced adhesion of mouse cultured and peritoneal mast cells to the Arg-Gly-Asp-enriched matrix (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakanaka, M., Tanaka, S., Sugimoto, Y., and Ichikawa, A.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Cell Physiol. 295 ページ: 1427-1433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular third loop-C-terminal tail interaction in prostaglandin EP3I3 receptor (2008)
  • 著者名/発表者名: Yano, Y., Shimbo, T., Sugimoto, Y., and Matsuzaki, K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 371 ページ: 846-849
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electroconvulsive seizure and VEGF increase the proliferation of neural stem-like cells in rat hippocampus (2008)
  • 著者名/発表者名: Segi-Nishida E, Warner-Schmidt JL, Duman RS.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 105 ページ: 11352-11357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parturition and recruitment of macrophages in cervix of mice lacking the prostaglandin F receptor (2008)
  • 著者名/発表者名: Yellon, S. M., Ebner, C. A., and Sugimoto, Y.
  • 雑誌名: Biol. Reprod. 78 ページ: 438-444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infusion of oxytocin induces successful delivery in prostanoid FP-receptor-deficient mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawamata, M., Yoshida, M. Sugimoto, Y., Kimura, T., Tonomura, Y., Takayanagi, Y., Yanagisawa, T., and Nishimori, K.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Endocrinol 283 ページ: 32-37
  • 査読あり
• [学会発表] Roles of Prostaglandin E2 and Its Receptors in the Acute Inflammation (2009)
  • 著者名/発表者名: Yukihiko Sugimoto
  • 学会等名: 4th International Conference on Phospholipased A2 and Lipid Mediators.
  • 発表場所: 学術総合センター、東京
  • 年月日: 2009-05-26
• [学会発表] プロスタノイド受容体を介した生殖生理作用の分子機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 杉本幸彦
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] 複数の受容体を介したプロスタグランジンの子宮収縮は分娩に必須である (2008)
  • 著者名/発表者名: 川崎友紀子、藤原拓司、安藤博之、笈田浩次、阿瀬善也、瀬木-西田恵里、成宮周、杉本幸彦
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] プロスタグランジンEP4受容体による視索前野ニューロンの細胞骨格制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉岡美樹、瀬木-西田恵里、杉本幸彦
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] 急性炎症反応におけるPGE2-EP3受容体とPGI2-IP受容体シグナルの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 森本和志、白田成俊、森大介、高野裕嗣、田中智之、瀬木-西田恵里、杉本幸彦
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-09
• [備考]
  • URL: http://square.umin.ac.jp/yseika/gyosekis/sugimoto'slist.html