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小胞体関連分解(ERAD)制御による蛋白分解ストレスの軽減と細胞保護

研究課題

研究課題/領域番号 20059014
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関金沢大学

研究代表者

堀 修  金沢大学, 医学系, 教授 (60303947)

研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
2009年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2008年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
キーワード脳神経疾患 / 遺伝子 / ストレス
研究概要

H20年度の研究から、ERAD分子Herpのノックダウン・ノックアウト細胞では野生型細胞に比べて細胞質内プロテアソーム基質でありパーキンソン病関連蛋白質であるsynphilin-1及びα-synucleinの分解が促進する事、同細胞はプロテアソーム阻害剤に対して野生型細胞より耐性であることが明らかになった。H21年度はそのメカニズムを解明すると共に、新たにHerpノックアウトマウスを用いて、Herpの発現がパーキンソン病モデルにおいて与える影響を検討した。
(1) Herp結合タンパク質の同定:免疫沈降法により、Herpと種々のタンパク質の結合について検討した。その結果、Herpはsynphilin-1及びα-synuclein、E3リガーゼSIAHとは一過性に結合するものの、プロテアソーム自身とは結合しないことが明らかになった。また、Herpをノックアウトしてもプロテアソームの活性自身は変化しなかった。これらのことから、Herpはユビキチン化のステップでsynphilin-1及びα-synucleinの分解を制御している可能性が示唆された。
(2) Herpノックアウト細胞を用いた検討:マウスにパーキンソン病関連神経毒MPTPを投与すると、数日以内に黒質緻密層においてドーパミン神経が変性する。野生型及びHerpノックアウトマウスにMPTPを投与したところ、野生型マウスに比しHerpノックアウトマウスで神経変性が軽度であった。更に、時間経過を追って検討したところ、MPTP投与後8時間から24時間の間に、Herpノックアウトマウスにおける酸化ストレス及びα-synucleinの集積が減少する事が明らかになった。これらの結果から、Herpノックアウトマウスではα-synucleinを含む酸化ストレス関連タンパク質の分解が促進し、結果として神経が保護された可能性が示唆された。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2010 2009 2008

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (8件)

  • [雑誌論文] A Cellular Stress Responses : cell survival and cell death2010

    • 著者名/発表者名
      Fulda S, et al.
    • 雑誌名

      Int.J.Cell Biol.

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Srinivasula SM.Cell stress and cell death2010

    • 著者名/発表者名
      Samali A, et al.
    • 雑誌名

      Int.J.Cell Biol.

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [雑誌論文] RAGE-mediated signaling contributes to intraneuronal transport of amyloid-beta and neuronal dysfunction.2009

    • 著者名/発表者名
      Takuma K, et al.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA. 106(47)

      ページ: 20021-20026

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inactivation of brain mitochondrial Lon protease by peroxynitrite precedes electron transport chain dysfunction2008

    • 著者名/発表者名
      Stanyer L, et.al.
    • 雑誌名

      Neurochem Int 53(3-4)

      ページ: 95-101

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Carbazole Derivative Protects Cells Against Endoplasmic Reticulum(ER)Stress and Glutathione Depletion2008

    • 著者名/発表者名
      Miura H, et.al.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci 108(2)

      ページ: 164-171

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] NDRG2 regulates inflammatory response in astroglial cells2010

    • 著者名/発表者名
      堀修
    • 学会等名
      第115回日本解剖学会学術集会
    • 発表場所
      岩手県民会館(岩手県)
    • 年月日
      2010-03-30
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] NDRG2によるアストロサイトの活性化制御2009

    • 著者名/発表者名
      堀修
    • 学会等名
      日本解剖学会第69回中部支部学術集会
    • 発表場所
      浜松医科大学(静岡県)
    • 年月日
      2009-10-11
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 小胞体に於けるストレス制御と黒質神経細胞死2009

    • 著者名/発表者名
      堀修
    • 学会等名
      日本薬学会北陸支部120回例会
    • 発表場所
      金沢大学(石川県)
    • 年月日
      2009-07-11
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] A Carbazole derivative protects cells against endoplasmic reticulum(ER)stress and glutathione depletion2008

    • 著者名/発表者名
      Awa, et.al.
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2008-12-10
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] NDRG2 regulates the motility of astroglial cells2008

    • 著者名/発表者名
      Takeichi, et.al.
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2008-12-10
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Decreased expression of ERAD molecule Herp facilitates degradation of α-svnuclein and synnhilin-12008

    • 著者名/発表者名
      Hashida, et.al.
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2008-12-10
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] ER stress response and neuronal cell death in the substantia nigra2008

    • 著者名/発表者名
      堀修
    • 学会等名
      日本神経化学会
    • 発表場所
      富山
    • 年月日
      2008-09-13
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Decreased expression of ERAD molecule Herp facilitates degradation of α-svnuclein and svnnhilin-12008

    • 著者名/発表者名
      三浦比佳理, 他
    • 学会等名
      第31回日本神経科学大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-07-09
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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