小胞体タンパク質センサーの機能的多様性と生体制御

• 研究課題/領域番号: 20059028
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 今泉 和則 宮崎大学, 医学部, 教授 (90332767)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 6,000千円 (直接経費: 6,000千円); 2009年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2008年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / ストレスセンサー / 転写因子 / OASIS / BBF2H7 / 骨 / 軟骨 / アストロサイト

研究概要

申請者が同定に成功している細胞種特異的小胞体ストレスセンサーOASISおよびBBF2H7の機能をそれぞれのノックアウトマウスを用いて解析することで生体機能調節におけるタンパク質の品質管理の制御を明らかにするとともに、両ストレスセンサーが機能せず生じる小胞体タンパク質品質管理の破綻メカニズムの解明を目指した。その結果、以下の成果を得た。
1. 小胞体ストレスセンサー欠損マウスの解析:
膜貫通型転写因子であり、小胞体ストレスセンサーでもあるOASISおよびBBF2H7の生体内機能を調べるためそれぞれの遺伝子欠損マウスを作成した。OASIS欠損マウスでは骨形成異常が、BBF2H7欠損マウスでは軟骨形成異常が認められた。それら病変形成の分子機構を明らかにするため、主要な転写ターゲットをスクリーニングした結果、OASISは骨組織の主成分である1型コラーゲンを、BBF2H7は小胞体-ゴルジ間輸送に必須のSec23aを転写誘導することが明らかになった。以上の成果は、骨軟骨組織では小胞体ストレス下でOASISあるいはBBF2H7が基質タンパク質の合成あるいは分泌を促進させることで分化成長に寄与していることを示唆している。
2. 小胞体ストレスセンサーOASISの脳内機能:
OASISは脳損傷時にアストロサイトに発現する。アストロサイトにおけるOASISの機能を探るためにOASIS欠損マウスにカイニン酸を投与し神経細胞に損傷を起こさせた後の神経細胞やアストロサイトの反応について検討した。野生型マウスに比べOASIS欠損マウスでは海馬領域において反応性アストロサイトの増殖が悪く、海馬領域の神経細胞の脱落が顕著に認められた。このことは、OASISは神経細胞傷害時に活性化してアストロサイトを増殖させるとともに、神経細胞を傷害から保護する重要な因子などの放出に関わる可能性を示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of ER molecular chaperone prevents bone loss in a murine model for osteoporosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hino S-I, Kondo S, Yoshinaga K, Saito A, Murakami T, Kanemoto S, Sekiya H, Chihara K, Aikawa Y, Hara H, Kudo T, Sekimoto T, Funamoto T, Chosa E, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 28 ページ: 131-138
  • NAID: 10027207004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the bisphosphonate risedronate on osteopenia in OASIS-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sekiya H, Murakami T, Saito A, Hino S-I, Tsumagari K, Ochiai K, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism (in press)
  • NAID: 10027208068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signalling mediated by the endoplasmic reticulum stress transducer OASIS is involved in bone formation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Saito A, Hino S-I, Kondo S, Kanemoto S, Chihara K, Sekiya H, Tsumagari K, Ochiai K, Yoshinaga K, Saitoh M, Nishimura R, Yoneda T, Kou I, Furuichi T, Ikegawa S, Ikawa M, Okabe M, Wanaka A, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 11 ページ: 1205-1211
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of endoplasmic reticulum stress response by a BBF2H7-mediated Sec23a pathway is essential for chondrogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Hino S-I, Murakami T, Kanemoto S, Kondo S, Saitoh M, Nishimura R, Yoneda T, Furuichi T, Ikegawa S, Ikawa M, Okabe M, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 11 ページ: 1197-1204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased vulnerability of hippocampal pyramidal neurons to the toxicity of kainic acid in OASIS-deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Chihara K, Saito A, Murakami T, Hino S-I, Aoki Y, Sekiya H, Aikawa Y, Wanaka A, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 110 ページ: 956-965
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inducer of BiP, an endoplasmic reticulum (ER)-resident protein, limits retinal cell death (2009)
  • 著者名/発表者名: Inokuchi Y, Nakajima Y, Shimazawa M, Kurita T, Kubo M, Saito A, Sajiki H, Kudo T, Aihara M, Imaizumi K, Araie M, and Hara H
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology & Visual Science 50(1) ページ: 334-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] The protective effect of a newly developed molecular chaperone-inducer against mouse ischemic acute kidney injury (2009)
  • 著者名/発表者名: Prachasilchai W, Sonoda H, Yokota-Ikeda N, Ito K, Kudo T, Imaizumi K, and Ikeda M
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 109(2) ページ: 311-314
  • NAID: 10025734777
  • 査読あり
• [雑誌論文] A protective role of unfolded protein response in mouse ischemic acute kidney injury (2008)
  • 著者名/発表者名: Prachasilchai W, Sonoda H, Yokota-Ikeda N, Oshikawa S, Aikawa C, Uchida K, Ito K, Kudo T, Imaizumi K, and Ikeda M
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 592(1-3) ページ: 138-145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of BiP, an ER-resident protein, prevents the neuronal death induced by transient forebrain ischemia in gerbil (2008)
  • 著者名/発表者名: Oida Y, Izuta H, Oyagi A, Shimazawa M, Kudo T, Imaizumi K, and Hara H
  • 雑誌名: Brain Research 1208 ページ: 217-224
  • 査読あり
• [学会発表] 小胞体ストレスセンサーOASISファミリーの活性化機構と生体機能調節. (2010)
  • 著者名/発表者名: 日野真一郎、齋藤敦、村上智彦、津曲健志、落合希実子、今泉和則
  • 学会等名: 第115回日本解剖学会総会・全国学術集会.
  • 発表場所: 岩手県民会館(岩手県)
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] 小胞体ストレスセンサーOASISの骨形成における新機能. (2009)
  • 著者名/発表者名: 村上智彦、西村理行、米田俊之、池川志郎、和中明生、今泉和則
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会.
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] アストロサイト分化における小胞体ストレス応答の役割. (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤敦、落合希実子、村上智彦、和中明生、今泉和則
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会.
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] 骨軟骨形成と小胞体ストレス応答. (2009)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 第3回骨・軟骨フロンティア.
  • 発表場所: ベルサール八重洲(東京都)
  • 年月日: 2009-11-28
• [学会発表] The ER stress transducer, OASIS is required for bone formation through transcription of Coll A1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi K.
  • 学会等名: The 26th Naito Conference on Osteobiology.
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] Regulation of ER stress response by BBF2H7/Sec23a pathway is essential for chondrogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Hino S-I, Nishimura R, Yoneda T, Furuichi T, Ikegawa S, Imaizumi K.
  • 学会等名: The 26th Naito Conference on Osteobiology.
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2009-11-05
• [学会発表] 骨軟骨形成と小胞体ストレス応答. (2009)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会.
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] Increased vulnerability of pyramidal neurons to the toxicity of kainic acid in the hippocampi of OASIS-deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Chihara K, Murakami T, Wanaka A, Imaizumi K.
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Society for Neuroscience.
  • 発表場所: McCormick Place (USA)
  • 年月日: 2009-10-19
• [学会発表] 小胞体ストレスセンサーOASISファミリーの生体内機能. (2009)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 第4回小胞体ストレス研究会.
  • 発表場所: 奈良先端科学技術大学院大学(奈良県)
  • 年月日: 2009-09-25
• [学会発表] The roles of ER stress transducer BBF2H7 in chondrogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hino S-I, Saito A, Nishimura R, Yoneda T, Ikegawa S, Imaizumi K.
  • 学会等名: The American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 31st Annual Meeting.
  • 発表場所: Colorado Convention Center (USA)
  • 年月日: 2009-09-12
• [学会発表] 小胞体ストレス応答と生体制御. (2009)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 第13回Molecular Cardiovascular Conference.
  • 発表場所: キロロ ホテルピアノ(北海道)
  • 年月日: 2009-09-04
• [学会発表] 小胞体膜貫通型転写因子OASISと骨形成. (2009)
  • 著者名/発表者名: 村上智彦、西村理行、米田俊之、古市達哉、和中明生、今泉和則
  • 学会等名: 第27回日本骨代謝学会学術集会.
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2009-07-24
• [学会発表] 小胞体ストレス応答と軟骨形成. (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤敦、日野真一郎、西村理行、米田俊之、古市達哉、今泉和則
  • 学会等名: 第27回日本骨代謝学会学術集会.
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2009-07-23
• [学会発表] 小胞体ストレスセンサーOASISによる骨形成制御. (2009)
  • 著者名/発表者名: 村上智彦、西村理行、米田俊之、池川志郎、和中明生、今泉和則
  • 学会等名: 日本分子生物学会第9回春季シンポジウム.
  • 発表場所: ワールドコンベンションセンター・サミット(宮崎)
  • 年月日: 2009-05-11
• [学会発表] 軟骨形成における小胞体ストレスセンサーBBF2H7の役割. (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤敦、日野真一郎、西村理行、米田俊之、古市達哉、池川志郎、今泉和則
  • 学会等名: 日本分子生物学会第9回春季シンポジウム.
  • 発表場所: ワールドコンベンションセンター・サミット(宮崎)
  • 年月日: 2009-05-11
• [学会発表] 小胞体ストレストランスデューサーOASISと骨形成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 村上智彦、西村理行、米田俊之、和中明生、今泉和則
  • 学会等名: 第114回日本解剖学会全国学術集会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] 新規小胞体ストレスセンサーBBF2H7欠損マウスにおける軟骨形成異常 (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤敦、日野真一郎、今泉和則
  • 学会等名: 第114回日本解剖学会全国学術集会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] 小胞体ストレスセンサーBBF2H7遺伝子欠損マウスの解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 日野真一郎、齋藤敦、今泉和則
  • 学会等名: 日本解剖学会第64回九州支部学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-10-25
• [学会発表] ER stress transducer OASIS and bone formation (2008)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi K.
  • 学会等名: 5th Meeting of Bone Biology Forum
  • 発表場所: Susono, Shizuoka
• [学会発表] A novel endoplasmic reticulum stress transducer BBF2H7 expressed in injured neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Hino S-I, Imaizumi K
  • 学会等名: The 38th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington, DC, USA.
• [学会発表] 小胞体ストレスー小胞体タンパク質品質管理と破綻の分子機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 第146回獣医学会
  • 発表場所: 宮崎
• [学会発表] 新規小胞体ストレスセンサーBBF2H7欠損による軟骨形成異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 齋藤敦、日野真一郎、今泉和則
  • 学会等名: 第26回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 軟骨形成と小胞体ストレストランスデューサーBBF2H7 (2008)
  • 著者名/発表者名: 日野真一郎、齋藤敦、今泉和則
  • 学会等名: 第3回臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 秋田
• [産業財産権] 軟骨疾患のモデル非ヒト動物 (2009)
  • 発明者名: 今泉和則、日野真一郎
  • 権利者名: 宮崎大学
  • 公開番号: 2009-131169
  • 出願年月日: 2009-06-18