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PUBドメイン含有ユビキチンリガーゼの品質管理における役割

研究課題

研究課題/領域番号 20059031
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関大阪大学

研究代表者

徳永 文稔  大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (00212069)

研究分担者 岩井 一宏  大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (60252459)
研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
2009年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2008年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
キーワードタンバク質 / 酵素の調節 / 細胞内タンパク質分解 / タンパク質
研究概要

タンパク質のユビキチン修飾は時間、空間特異的なタンパク質分解に必須な細胞機能であり、タンパク質の品質管理機構においても重要な役割を担う。ユビキチン修飾には、タンパク質分解シグナルとして機能するLys48結合型ポリユビキチン鎖以外にも、分解シグナルとしては機能しないもののシグナル伝達やDNA修復などに関与するLys63型ポリユビキチン鎖が知られ、ユビキチン間結合様式によって多様な生理機能が発揮される。我々はこれまでのポリユビキチン鎖の概念を超越するユビキチンのN末端α-アミノ基を介する直鎖状ポリユビキチン鎖を形成するLUBACユビキチンリガーゼを同定した。さらにLUBACの構成因子であるHOIPのN末端領域にタンパク質のフォールディング制御に重要なAAA-ATPaseであるp97と結合可能なPUBドメインを見いだした。p97の機能不全は神経変生疾患などミスフォールドタンパク質の蓄積を引き起こす。そこで本研究にて直鎖状ポリユビキチン鎖を形成するLUBACがp97と結合を介することで、新たな生理機能発現に関与する可能性を検討した。その結果、LUBACは直鎖状ポリユビキチン鎖形成活性を介して、免疫制御、炎症応答、慢性的な小胞体ストレスに起因する病態発現にも関連する転写因子のNF-κB経路を特異的に活性化することを明らかにした。HOIPのPUBドメインを用いて結合タンパク質を質量分析により同定したところ、p97が実際に結合しており、さらにHSP70の会合も認められた。これらの結果からLUBACはp97や分子シャペロンHSP70に結合することでNF-κB経路の活性制御や品質管理に寄与するユビキチンリガーゼである可能性を示唆する。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2010 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (3件) 備考 (6件)

  • [雑誌論文] Crystallization and preliminary X-ray characterization of the Skpl-Fbg3 complex2010

    • 著者名/発表者名
      Kumanomidou T., et al.
    • 雑誌名

      Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun. 66

      ページ: 95-98

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Linear polyubiquitination : a new regulator of NF-kB activation2009

    • 著者名/発表者名
      Iwai K., Tokunaga F.
    • 雑誌名

      EMBO Rep. 10

      ページ: 706-713

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of linear polyubiquitylation of NEMO in NF-KB activation2009

    • 著者名/発表者名
      Tokunaga, F., et.al.
    • 雑誌名

      Nature Cell Biology 11

      ページ: 123-132

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The COP9/signalosome increases the efficiency of von Hippel-Lindau protein ubiquitin ligase-mediated hypoxia-inducible factor-a ubiquitination2008

    • 著者名/発表者名
      Miyauchi, Y, et.al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 283

      ページ: 16622-16631

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gp78 cooperates with RMA1 in endoplasmic reticulum-associated degradation of CFTRAF5082008

    • 著者名/発表者名
      Morito, D., et.al.
    • 雑誌名

      Mol. Biol. Cell 19

      ページ: 1328-1336

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 直鎖状ポリュビキチン化:NF-κB活性化を導く新たなポリュビキチン鎖2009

    • 著者名/発表者名
      徳永文稔
    • 学会等名
      第32回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2009-12-10
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] NEMOの2分子以上の直鎖状ポリュビキチン化はNF-κB活性化を導く2009

    • 著者名/発表者名
      徳永文稔
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸国際展示場
    • 年月日
      2009-10-23
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] LUBACユビキチンリガーゼによるMEMOの直鎖状ポリユビキチン化修飾とNF-κB活性化の分子機構2008

    • 著者名/発表者名
      徳永文稔
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会、第81回日本生化学会合同大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド
    • 年月日
      2008-12-11
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [備考] 大阪大学大学院医学系研究科主要成果

    • URL

      http://www.med.osaka-u.ac.jp/jp/seika/index.html

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [備考] 大阪大学大学院生命機能研究科最近の研究から

    • URL

      http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/pr/jp/saikin/iwail.html

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [備考] 研究室Webページ

    • URL

      http://www.cellbio.med.osaka-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [備考] 大阪大学大学院医学系研究科主要成果

    • URL

      http://www.med.saka-u.ac.jp/jp/seika/index.html

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [備考] 大阪大学大学院生命機能研究科研究成果

    • URL

      http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/publications/iwai2009/index.html

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [備考] 研究室Webページ

    • URL

      http://www.cellbio.med.osaka-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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