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ストレス条件下における異常タンパク質隔離の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 20059037
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関独立行政法人理化学研究所

研究代表者

松本 弦  独立行政法人理化学研究所, 構造神経病理研究チーム, 研究員 (50415303)

研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
4,700千円 (直接経費: 4,700千円)
2009年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
2008年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
キーワードp62 / SQSTM1 / オートファジー / アグリソーム / ポリユビキチン / ビメンチン / ライブセルイメージング / プロテアソーム
研究概要

タンパク質分解が滞つた状態では、変性タンパク質がユビキチン化され蓄積する。ユビキチン化されたタンパク質は潜在的な細胞毒性性をもつと考えられるため、その毒性から細胞ばどのようにして自身を守るかについて明らかにすることを目的として研究を行った。p62/SQSTM1は細胞内に顆粒状の構造体を構成し、それはシクエストソームやp62顆粒とよばれているが、その生物学的機能についてはよくわかっていない。本研究において、プロテアソーム阻害条件下でp62タンパク質がユビキチン化タンパク質を結合して、アグリソームの構成因子になることにより一時的にユビキチン化タンパク質を細胞質から隔離していることを、ライブセルイメージングとFRAPなどの方法により明らかにした。さらに、アアグリソームに取り込まれたp62タンパク質が、アグリソームの中でリン酸化を受け、ポリユビキチン鎖とより強力に結合できるようになることを見いだした。そのため、ポリユビキチン化タンパク質はp62とともに不溶性となり、アグリソームの中に隔離されると考えられる。リン酸化されたp62ガどのような機能をもっのかについて調べたところ、ポリユビキチン鎖との結合が強化されていることにより、シクエストソームが安定に存在できるようになり、シクエストソームが隔離膜に認識されることで、オートファジーによるユピキチン鎖タンパク質の分解を促進していることがわかった。これらの結果は、p62が異常タンパク質の隔離とそれに引き続く分解を担う、重要な役割を果たしていることを強く示唆するものである。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2009 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Cross-seeding fibrillation of Q/N-rich proteins offers new pathomechanism of polyglutamine diseases2009

    • 著者名/発表者名
      Furukawa, Y.et al
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience 26

      ページ: 5153-5162

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel gene therapy for polyglutamine diseases to degrade selectively the pathogenic protein

    • 著者名/発表者名
      Bauer, P.et al.
    • 雑誌名

      Nature Biotechnology (In press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Phosphorylation at p62/SQSTM1 promotes selective autophagy of ubiquitinated protein2009

    • 著者名/発表者名
      Gen Matsumoto
    • 学会等名
      The 4^<th> International Congress on Stress Responses in Biology and Medicine
    • 発表場所
      北海道・札幌
    • 年月日
      2009-10-08
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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