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新規自己免疫疾患原因遺伝子AIDAによる自己免疫疾患発症制御機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 20060012
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関徳島大学

研究代表者

岡崎 拓  徳島大, 教授 (00362468)

研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
9,600千円 (直接経費: 9,600千円)
2009年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
2008年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
キーワード免疫学 / 自己免疫疾患 / I型糖尿病 / ゲノム / 疾患モデル動物
研究概要

抗体遺伝子のクラススイッチ組換えと体細胞突然変異が自己免疫素因に与える影響を解析する目的で、両者に必須の遺伝子であるAIDの欠損マウスをPD-1欠損マウスと交配したところ、予想に反して自己免疫症状の大幅な悪化を認めた。しかし、その後の解析から、自己免疫症状の悪化はAID欠損そのものめ影響ではなく、AID遺伝子座近傍に存在する別の遺伝子に導入された2bpの欠失変異によることが明らかとなった。我々はこの遺伝子をAIDA(AID-associated autoimmune suppressor)と命名し、変異型遺伝子をAIDAmと記載することにした。AlpAはI型膜蛋白質をコードするが、2bpの欠失によりフレームシフトがおこり、細胞外領域の途中に終始コドンが入ると予測されている。
平成20年度は、AIDA欠損(AlpA-/-)マウスとAIDAm/mマウスを比較することにより、AID欠損マウスに見られた自己免疫疾患増悪の原因が、AIDAの機能不全であることを検証した。BALB/c系統とNOD系統のAIDAm/mマウスしか有していなかったため、C57BL/6-AIDA-/-マウスをBALB/c系統に3世代にわたって戻し交配し、BALB/c-AIDA-/-PD-1-/-マウスを作製したところ、BALB/c-AIDA-/-PD-1-/-マウスはBALB/c-AIDAm/mPD-1-/-マウス同様、激しい心筋炎を発症して早期に死亡した。この結果は、AID欠損マウスに見られた自己免疫疾患増悪の原因が、AIDA変異であることを強く指示する結果であった。また、NOD系統に6世代にわたって戻し交配し、NOD-AIDA-/-マウスを作製した。現在、I型糖尿病の発症を観察中である。
近年、自己免疫応答を積極的に抑制する抑制性T細胞が存在することが明らかとなり、精力的に解析されている。そこで、AIDAが自己免疫応答を抑制するメカニズムを解明する目的で、BALB/c-AID-/-AIDAm/mマウスより抑制性T細胞が多く含まれると言われているCD4陽性CD25陽性細胞を精製し、抑制能を検討した。これまでの解析では、抑制性T細胞の数、機能ともにAIDAm/mマウスで大きな不全は認められなかった。

報告書

(1件)
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2009 2008

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (7件)

  • [雑誌論文] PD-1-mediated suppression of IL-2 production induces CD8+ T-cell anergy in vivo2009

    • 著者名/発表者名
      Chikuma S, et.al.
    • 雑誌名

      J. Immunol (印刷中)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of QTLs that modify peripheral neuropathy in NOD. H2^b-Pdcdl^<-/->mice2009

    • 著者名/発表者名
      Jiang F, et.al.
    • 雑誌名

      Int. Immunol. (印刷中)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] T cell suppression by programmed cell death 1 ligand 1 on retinal pigment epithelium during inflammatory conditions2009

    • 著者名/発表者名
      Sugita S, et.al.
    • 雑誌名

      Invest Ophthalmol Vis Sci. (印刷中)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fatal autoimmune hepatitis induced by concurrent loss of naturally arising regulatory T cells and PD-1-mediated signaling2009

    • 著者名/発表者名
      Kido M, et.al.
    • 雑誌名

      Gastroenterology 135

      ページ: 1333-43

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Genetic dissection and reconstitution of autoimmune diseases using PD-1 deficient mice2008

    • 著者名/発表者名
      Okazaki T and Honjo T
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸市
    • 年月日
      2008-12-10
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Transcriptional mechanisms of mouse PD-1 gene2008

    • 著者名/発表者名
      Terawaki S, et.al.
    • 学会等名
      第38回日本免疫学会総会・学術集会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2008-12-03
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] PD-1 induces T cell anergy by limiting autonomous IL-2 production2008

    • 著者名/発表者名
      Chikuma S, et.al.
    • 学会等名
      第38回日本免疫学会総会・学術集会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2008-12-03
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Involvement of IFN-g producing CD4+ PD-1+ T cells in lupus-prone NZB/W F1 mice2008

    • 著者名/発表者名
      Kasagi S, et.al.
    • 学会等名
      第38回日本免疫学会総会.学術集会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2008-12-03
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] The PD-1 : PD-L1 pathway inhibits the protective immunity and contributes to the bacterial persistence in mycobacterial infection2008

    • 著者名/発表者名
      Sakai S, et.al.
    • 学会等名
      第38回日本免疫学会総会・学術集会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2008-12-02
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Roles of programmed death-1 (PD-1)/PD-1 ligands pathway in the development of murine experimental autoimmune uveoretinitis (EAU)2008

    • 著者名/発表者名
      Usui Y, et.al.
    • 学会等名
      第38回日本免疫学会総会・学術集会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2008-12-01
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Fatal autoimmune hepatitis induced by concurrent loss. of naturally arising regulatory T cells and PD-1-mediated signalin2008

    • 著者名/発表者名
      Kido M, et.al.
    • 学会等名
      第38回日本免疫学会総会・学術集会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2008-12-01
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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