腸管免疫系の炎症誘発に関わるTh17細胞の機能・分化におけるPI3Kの役割

• 研究課題/領域番号: 20060021
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 永井 重徳 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (50348801)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 9,600千円 (直接経費: 9,600千円); 2009年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円); 2008年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
• キーワード: Th17細胞 / PI3K / Th17 / 腸管免疫

研究概要

腸管免疫系において炎症反応を司ると考えられる新たなCD4^+ TサブセットであるTh17細胞の存在が明らかになったが、その分化や機能に関しては不明な点が多い。前年度までに、phosphoinositide 3-kinase (PI3K)はTh17細胞分化を正に制御しているが、その分化に重要でありIL-6シグナルの下流に存在するSTAT3には影響しないことを示した。そこで本年度は、それ以外の転写因子に着目して解析を行った。
TGFβシグナルにより発現しTregの分化に重要なFoxp3は、Th17細胞分化でも発現しRORγtの活性を抑制する。しかし、Th17細胞分化においては同時にIL-6シグナルによってFoxp3が抑制されるため、抑制が解除されてRORγtが活性化し、IL-17の転写を促進する。そこでPI3KがTh17分化を正に制御するのは、PI3K活性がFoxp3発現を抑制することが原因であるかについて検討を加えた。まず、野生型CD4^+ TをTh17細胞に分化させる際にPI3K阻害剤を加えたところ、Foxp3発現はむしろ減少した。また、機能的Foxp3を欠損するScurfyマウス由来CD4^+ TをTh17細胞に分化させたが、そこにPI3K阻害剤を加えてもTh17細胞分化は抑制された。さらに、RORγtの遺伝子発現量についても解析したが、PI3K活性を抑制してもRORγt発現は抑制されなかった。以上の結果から、PI3KによるTh17細胞分化制御は、Foxp3やRORγtの発現量調節によるものではないことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Bordetella Evades the Host Immune System by Inducing I1-10 through a Type III Effector, BopN. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagamatsu K, Kuwae A, Konaka T, Nagai S, Watanabe M, Yoshida S, Mimuro H, Koyasu S, ^*Abe A.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 206 ページ: 3073-3088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Milk fat globule epidermal growth factor-8 blockade triggers tumor destruction through coordinated cell-autonomous and immune-mediated mechanisms. (2009)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M, Sato M, Kanamoto A, Itoh A, Nagai S, Koyasu S, Dranoff G, ^*Tahara H.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 206 ページ: 1317-1326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory cytokines and hypoxia contribute to ^<18>F-FDG uptake by cells involved in pannus formation in rheumatoid arthritis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsui T, Nakata N, Nagai S, ^*Nakatani A, Takahashi M, Momose T, Ohtomo K, ^*Koyasu S.
  • 雑誌名: The Journal of Nuclear Medicine 50 ページ: 920-926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical Roles of NK and CD8^+ T Cells in Central Nervous System Listeriosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Nagai S, Fujii H, Baba Y, Ikeda E, Kawase T, ^*Koyasu S.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 182 ページ: 6360-6368
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical roles of NK and CD8^+T cells in CNS listeriosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Nagai S, Fujii H, Baba Y, Ikeda E, Kawase T, Koyasu S.
  • 雑誌名: J Immunol(in press) 182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory cytokine and hypoxia contribute to fluoro-2-deoxy glucose untake by cells involved in pannus formation in rheumatoid arthritis (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsui T, Nakata N, Nakatani A Naapi S, Koyasu S.
  • 雑誌名: J Nucl Med (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA Phosphorylation- Independent Function in Epithelial Proliferation and Inflammation (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Mimuro H, Kiga K, Fukumatsu M, Ishijima N, Morikawa H, Nagai S, Koyasu S, Gilman RH, Kersulyte D, Berg DE, Sasakawa C.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 5 ページ: 23-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of DC-STAMP in maintenance of immune tolerance through regulation of dendrtic cell function (2008)
  • 著者名/発表者名: Sawatani Y, Miyamoto T, Nagai S, Maruya M, Imai J, Fujita N, Miyamoto K, Ninomiya K, Suzuki T, Iwasaki R, Toyama Y, Koyasu S, Suda T.
  • 雑誌名: Int Immunol 20 ページ: 1259-1268
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTOR and GSK3 pathways downstream of PI3-kinase differentially regulate LPS-induced IL-12 production in dendritic cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohtani M, Nagai S, Kondo S, Mizuno S, Nakamura K, Tanabe M, Takeuchi T. Matsuda S. Koyasu S.
  • 雑誌名: Blood 112 ページ: 635-643
  • 査読あり
• [学会発表] The role of helper T cells in Helicobacter pylori-induced gastritis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shigenori Nagai
  • 学会等名: GI Executive Meeting 2009
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-06-19
• [学会発表] Immune regulation by Th17 cells of the induction of Helicobacter pyiori-induced gastritis (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井重徳, ほか
  • 学会等名: 第82回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2009-03-13
• [学会発表] Role of IL-17A in Helicobacter pylori-induced gastritis (2008)
  • 著者名/発表者名: 永井重徳, ほか
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-12-01
• [学会発表] Role of phosphoinositide 3-kinase on type I interferon production by plasmacytoid dendritic cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Shigenori Nagai, et.al.
  • 学会等名: The 10^<th> International Symposium on Dendritic Cells
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 2008-10-03
• [図書] 免疫学イラストレイテッド原書第7版 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高津聖志、清野宏、三宅健介監訳
  • 総ページ数: 554
  • 出版者: 南江堂
• [備考]
  • URL: http://www.umin.ne.jp/koyasu/
• [備考]
  • URL: http://www.koyasu.umin.ne.jp/