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免疫による癌拒絶局所での分子機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 20060022
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関順天堂大学

研究代表者

竹田 和由  順天堂大学, 医学部, 准教授 (80272821)

研究分担者 中野 裕康  順天堂大学, 医学部, 准教授 (70276476)
秋葉 久弥  順天堂大学, 医学部, 准教授 (60338316)
中山 勝文  順天堂大学, 医学部, 助教 (20453582)
研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
10,000千円 (直接経費: 10,000千円)
2009年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
2008年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
キーワードアポトーシス / Tim-3 / CD8α^+樹状細胞 / トレランス / TRAIL / DR5 / 原発性硬化性胆管炎(PSC) / histone deacetylase inhibitor / ErbB-2(HER2)
研究概要

癌抗原特異的な細胞傷害性T細胞(CTL)誘導後の癌塊局所での生体反応が癌の拒絶に重要であると示唆されている。しかし、これまで樹立された癌を効率的に拒絶するモデルが無く、拒絶されていく癌塊局所での生体反応の解析は困難であった。申請者が開発した高率で癌を拒絶できる癌細胞死(アポトーシス)の誘導と免疫活性化を同時に行う抗体カクテル療法(trimAb:抗DR5抗体、抗CD40抗体、抗CD137抗体の併用)を用いて、癌抗原特異的な免疫反応の結果として拒絶される癌組織内で起きる生体反応と真のエフェクターメカニズムの解明を目的として研究を進めてきた。しかし一方で、アポトーシスに至った細胞の貪食は免疫抑制(トレランス)の誘導に至るとの多くの報告があるため、抗腫瘍抗体等の治療による癌細胞死の過剰な誘導は、逆に抗腫瘍免疫反応を抑制し、免疫反応による癌拒絶を阻害する可能性がある。そこで本年度は、アポトーシス細胞の貪食による免疫抑制(トレランス)誘導のメカニズムの解析を行った。その結果、CD8α^+樹状細胞によるTim-3を介したアポトーシス細胞の貪食により免疫抑制が誘導されることが示され、抗Tim-3抗体によるTim-3を介した貪食の抑制が、癌細胞に細胞死を誘導した後の抗腫瘍免疫反応を増強する可能性があることが示された。
また、免疫抑制分子を標的にした治療を併用した場合、所属リンパ節での免疫反応の増強よりも、癌局所へのCTLの浸潤の増加が腫瘍拒絶効率を高めることも示唆された。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2010 2009 2008

すべて 雑誌論文 (15件) (うち査読あり 15件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] Antitumor activity of anti-C-ERC/mesothelin monoclonal antibody in vivo2010

    • 著者名/発表者名
      Inami, K.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 101(in press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Contribution of B7RP-1/iCOS co-stimulation to lethal acute GVHD2010

    • 著者名/発表者名
      Fujimura, J.
    • 雑誌名

      Pediatr.Transplant. 14(in press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tim-3 mediates phagocytosis of apoptotic cells and cross-presentation2009

    • 著者名/発表者名
      Nakayama, M.
    • 雑誌名

      Blood 113

      ページ: 250-258

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Roles of PU.1 in monocyte-and mast cell-specific gene regulation : PU.1 transactivates CIITA pIV in cooperation with IFN-γ2009

    • 著者名/発表者名
      Ito, T.
    • 雑誌名

      Int.Immunol. 21

      ページ: 803-816

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] FcεR1-mediated thymic stromal lymphopoietin production by interleukin-4-primed human mast cells2009

    • 著者名/発表者名
      Okayama, Y
    • 雑誌名

      Eur.Respir.J. 34

      ページ: 425-535

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] NKG2A inhibits invariant NKT cell activation in hepatic injury2009

    • 著者名/発表者名
      Kawamura, T.
    • 雑誌名

      J. Immunol. 182

      ページ: 250-258

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Interleukin 21 enhances antibody-mediated tumor rejection2008

    • 著者名/発表者名
      Smyth, M.J.
    • 雑誌名

      Cancer Res. 68

      ページ: 3019-3025

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Treating metastatic solid tumors with bortezomib and a tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptor agonist antibody2008

    • 著者名/発表者名
      Shanker, A.
    • 雑誌名

      J. Natl. Cancer Inst. 100

      ページ: 649-662

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Correlation between loss of Bel-XL expression and improved prognosis in advances esonhaaeal cancer treated by preoperative chemoradiotheranv2008

    • 著者名/発表者名
      Okumura, M.
    • 雑誌名

      Eur. Surg. Res. 41

      ページ: 260-266

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Death receptor 5 mediated-apoptosis contributes to cholestatic liver disease2008

    • 著者名/発表者名
      Takeda, K.
    • 雑誌名

      Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105

      ページ: 10895-10900

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Combination therapy of established cancer using a histone deacetylase inhibitor and a TRAIL receptor agonist2008

    • 著者名/発表者名
      Frew, A. J.
    • 雑誌名

      Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105

      ページ: 11317-11322

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Co-inhibitory roles for glucocorticoid-induced TNF receptor in CD1d-dependent natural killer T cells2008

    • 著者名/発表者名
      Chen, S.
    • 雑誌名

      Eur. J. Immunol. 38

      ページ: 2229-2240

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] IFN-y-dependent recruitment of mature CD27^<high> NK cells to lymph nodes nrimed by dendritic cells2008

    • 著者名/発表者名
      Watt, S. V.
    • 雑誌名

      J. Immunol. 181

      ページ: 5323-5330

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Antibodies targeted to TRAIL receptor-2 and ErbB-2 synergize in vivo and induce an antitumor immune response2008

    • 著者名/発表者名
      Stagg, J.
    • 雑誌名

      Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105

      ページ: 16254-16259

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differential effector mechanisms induced by vaccination with MUC1 DNA in the rejection of colon carcinoma growth at orthotopic sites and metastases2008

    • 著者名/発表者名
      Sugiura, D.
    • 雑誌名

      Caner Sci. 99

      ページ: 2477-2784

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Deletion of tnfr1 gene rescues severe inflammatory bowel disease in trf2^<-/-> mice2009

    • 著者名/発表者名
      Piao, J.
    • 学会等名
      第39回日本免疫学会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-12-04
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Antigen-specific regulatory T cell in MUC1 trensgenic mice2009

    • 著者名/発表者名
      Sugiura, D.
    • 学会等名
      第39回 日本免疫学会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-12-03
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] CD8α^+ DCs use Tim-3 for phagocytosis of dying cells and cross-presentation2009

    • 著者名/発表者名
      Nakayama, M
    • 学会等名
      第39回日本免疫学会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-12-03
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Induction of primary sclerosing cholangiocites-like disease by DR5-medited apoptosis2009

    • 著者名/発表者名
      Takeda, K.
    • 学会等名
      12^<th> International TNF conference
    • 発表場所
      Madrid, Spain
    • 年月日
      2009-04-26
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] TRAIL : from immunosurveillance to immunotherapy2008

    • 著者名/発表者名
      竹田和由
    • 学会等名
      International Workshop Immunotherapy-2008 Implementing Combinations
    • 発表場所
      Parco Hotel Havana, Cuba
    • 年月日
      2008-11-10
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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