末梢性自己寛容におけるサイトカインシグナルの働き

• 研究課題/領域番号: 20060032
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京理科大学 (2009); 独立行政法人理化学研究所 (2008)
• 研究代表者: 久保 允人 東京理科大学, 生命科学研究所, 教授 (40277281)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 9,600千円 (直接経費: 9,600千円); 2009年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円); 2008年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
• キーワード: サイトカイン / Jak型チロシンキナーゼ / ヘルパーT細胞 / 制御性T細胞 / 自己免疫性疾患

研究概要

サイトカインに対する受容体は、細胞内ドメインに会合するJak型チロシンキナーゼと転写因子STATによって制御されている。感染症などによって引き起こされる急性炎症は、急激なサイトカイン産生を引き起こし、時として過剰な炎症反応などが伴うことによって免疫反応のバランスが破綻し、生体を死に至らしめる危険性すら生み出す。この危険性を回避するため、SOCS (Suppressor of Cytokine Signaling)は、Jak/STATシグナル伝達系を抑制することにより、サイトカインバランスの恒常性を厳格に制御するシグナル伝達分子として存在している。このSOCS分子の発現制御の破綻は、サイトカインバランスの変調を引き起こし、ヘルパーT細胞のバランスに破綻を誘導する。そこで本研究では末梢性自己寛容の維持の機構におけるSOCS1およびSOCS3分子の役割を明らかにするため、自己免疫性疾患を制御するサイトカインIL-17を産生するヘルパーT細胞、Th17と自己反応性を抑制的に制御するTGF-bによって誘導される制御性T細胞(Treg)の制御に焦点を当て研究を行った。SOCS1およびSOCS3の発現はIL-6によって誘導された。Th17の分化はT細胞特異的SOCS3欠損マウスで顕著に亢進し、Th17によって誘導される自己免疫性EAE反応も顕著に亢進したことから、SOCS3はT細胞上のIL-6の受容体に結合することで、そのシグナルを抑制することで、Th17分化を抑制する。一方、IL-6によって誘導されたSOCS1は、IL-2によって活性化されるSTAT5の活性化を抑制することで、制御性T細胞の分化を抑制的に制御していた。

研究成果

• [雑誌論文] Lothar Hennighausen, Lionel Feigenbaum, and Alfred Singer : Signaling by intrathymic cytokines, not T cell receptors, specifies CD8-lineage choice and promotes differentiation of cytotoxic-lineage T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Jung-Hyun Park, Stanley Adoro, Terry Guinter, Batu Erman, Amala Alag, Marta Catalfamo, Yongzhi Cui, Philip J.Lucas, Ronald E.Gress, Kubo, M
  • 雑誌名: Nature Immunology 11(3) ページ: 257-264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural Occurring II-17 producing T cells regulate the initial phase of neutrophil mediated airway responses. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Yoshimoto, T., Naka, T., Nakae S., Iwakura Y., Cua, D., Kubo, M.
  • 雑誌名: J.Immunol. 183(11) ページ: 7523-7530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forced expression of suppressor of cytokine signaling 3 in T cells protects the development of concanavalin A-induced hepatitis in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Fushimi ; Tetsuya Ogino ; Junko Hara ; Tomohiro Takahata ; Hiroshi Wakabayashi ; Haruyuki Watanabe ; Yasuharu Arashima, Kubo, M., Matsukawa, A.
  • 雑誌名: Clinical Immunol 133(3) ページ: 437-446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pulmonary suppressor of cytokine signalling (SOCS)-1 induced by IL-13 as regulates allergic asthma (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama, S., Nakano, T., Matsumoto, T., Oliver, B.G.G., Burgess, J., Moriwaki, A., Tanaka, K., Kubo, M., Hoshino, T., Tanaka, H., McKenzie, A.N.J.Matsumoto, K., Aizawa, H., Nakanishi, Y., Yoshimura, A., Black, J.L., Inoue, H
  • 雑誌名: Am.J.Respiratory and Critical Care Med. 179(11) ページ: 992-998
  • 査読あり
• [雑誌論文] MINA53, an 114 co-repressor controlling Th2-bias (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, M., Van Stry, M., Chung, L., Koyanagi, M., Sun, X., Suzuki, Y., Ohara, O., Kitamura, H., Hijikata, A., Kubo, M.^* M., Bix
  • 雑誌名: Nature Immunology 10,8 ページ: 872-879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Th1 vs.Th17 differentiation : Selective contoribution of thetranscription factor IRF1 to the IFN-γ-IL-12 axis of signaling networks in CD4^+ T cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kano, S., Sato, K., Morishita, Y., Vollstedt, S., Taki, S., Honda, K., Kubo, M., & Taniguchi, T.
  • 雑誌名: Nature Immunology 9(1) ページ: 34-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Murine IL-4 is able to signal via chimeric human IL-4Rα/mouse γ-chain receptor (2008)
  • 著者名/発表者名: Myburgh, E., Horsnell, W., Cutler, A.J., Arendse, B., Kubo, M.,Brombacher, F.
  • 雑誌名: Molecular Immunology 45(5) ページ: 1327-1336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pleiotropic Roles of Runx Transcription Factors in the Differentiation and Function of T Lymphocytes (2008)
  • 著者名/発表者名: Kohfu, K.,Kubo, M., Ichikawa, H., Ohno, S., Habu, S., Sato, T., and Satake, M.
  • 雑誌名: Current Immunology Reviews 4 ページ: 101-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] BLNK suppresses pre-B cell leukemogenesis though inhibition of Jak3 (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, J., Yamamoto, M., Hayashi, K., Satoh, H., Bundo, K., Kudo, M., Goitsuka, R., Farrar, M.A., Kitamura, D.
  • 雑誌名: Blood Dec.1 ページ: 1483-1492
  • 査読あり
• [学会発表] Update on the National Genomic Projects for allergic diseases in Japan Japanese Society of Allergology, "Immuno-epigenetics of alleraic diseases" (2009)
  • 著者名/発表者名: Masato Kubo
  • 学会等名: World Allergy Congress Argentina 2009
  • 発表場所: Buenos Aires
  • 年月日: 2009-12-08
• [学会発表] Runx/CBF-β is a critical gatekeeper that directs the Th1 and Th17 differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Masato Kubo
  • 学会等名: International Workshop of Kyoto T cell Conference 2009
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2009-06-04