特異的制御剤の開発によるオートファジー性細胞死の分子機序解明と白血病新治療法

• 研究課題/領域番号: 20200038
• 研究種目: 新学術領域研究(研究課題提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学; 生物分子科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 國安 明彦 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 准教授 (90241348)
• 研究分担者: 橋本 誠 北海道大学, 大学院・農学研究院, 准教授 (90292094)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 33,540千円 (直接経費: 25,800千円、間接経費: 7,740千円); 2010年度: 11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円); 2009年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円); 2008年度: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円)
• キーワード: 医薬分子機能学 / 分子認識 / 生体機能利用 / 生体分子 / 薬学

研究概要

ヒト白血病細胞に対しオートファジーを伴う細胞死を誘導するハイブリッドペプチドの作用機序を解析し、これまでの報告にない新しいモードの非アポトーシス型細胞死であることを見出した。また、ペプチド活性部位の絞り込みを行い、ペプチド配列の短縮化を達成した。得られたペプチドは、従来のアポトーシス誘導型抗がん剤と異なる新たな概念に基づく白血病治療薬開発の創薬ツールとして有用であると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Oxidized LDL and lysophosphatidylcholine stimulate plasminogen activator inhibitor-1 expression through reactive oxygen species generation and ERK1/2 activation in 3T3-L1 adipocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuniyasu A., Tokunaga T., Yamamoto Y., Inoue S., Obama K., Kawahara K., Nakayama H.
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta 1811 ページ: 153-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting neuropilin-1 in human leukemia and lymphoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Karjalainen K., Jaalouk D.E., Bueso- Ramos C.E., Zurita A.J., Kuniyasu A., Lichtiger B., O'Brien S., Kantarjian H.M., Cortes J.E., Koivunen E., Arap W., Pasqualini R.
  • 雑誌名: Blood 117 ページ: 920-927
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting neuropilin-1 in human leukemia and lymphoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Karjalainen K., Jaalouk DE., Bueso-Ramos CE., Zurita AJ., Kuniyasu A., Lichtiger B., O'Brien S., Kantarjian HM., Cortes JE., Koivunen E., Arap W., Pasqualini R.
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 920-927
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidized LDL and lysophosphatidylcholine stimulate plasminogen activator inhibitor-1 expression through reactive oxygen species generation and ERK1/2 activation in 3T3-L1 adipocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuniyasu A., Tokunaga T., Yamamoto Y., Inoue S., Obama K., Kawahara K., Nakayama H.
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta 巻: 1811 ページ: 153-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interconversion between pure chemotactic ligands and chemoattractant/secretagogue ligands of neutrophil C5a receptor by a single amino acid substitution. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jia, N., Semba, U., Nishiura, H., Kuniyasu, A., Nsiama, T.K., Nishino, N., Yamamoto, T.
  • 雑誌名: J.Leukoc.Biol. 87 ページ: 965-975
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional structure of α1-β complex in skeletal muscle dihydropyridine receptor by single particle electron microscopy (2010)
  • 著者名/発表者名: Murata K., Nishimura S., Kuniyasu A., Nakayama H.
  • 雑誌名: J.Electron Microsc. 59 ページ: 215-226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of BCR-ABLindependent activation of ERK1/2 to acquired imatinib resistance in K562 chronic myeloid leukemia cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Nambu T., Araki N., Nakagawa A., Kuniyasu A., Kawaguchi T., Hamada A., Saito H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 101 ページ: 137-142
  • NAID: 10027199844
  • 査読あり
• [雑誌論文] オートファジー誘導に基づく白血病治療薬の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦
  • 雑誌名: 薬事日報「研究戦略・YAKU 学-研究現場から臨床へ-」
• [雑誌論文] Synthesis and properties of diazirinyl organoplatinum compounds for manipulations of photoaffinity labeled components (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M., Furukawa K., Tomohiro T., Hatanaka Y.
  • 雑誌名: Chem.Pharm.Bull.(Tokyo) 58 ページ: 405-407
  • NAID: 130000255923
  • 査読あり
• [雑誌論文] Photoactive ligands probing the sweet taste receptor.Design and synthesis of highly potent diazirinyl D-phenylalanine derivatives (2010)
  • 著者名/発表者名: Masuda K, Koizumi A, Misaka T, Hatanaka Y, Abe K, Tanaka T, Ishiguro M, Hashimoto M.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 20 ページ: 1081-1083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interconversion between pure chemotactic ligands and chemoattractant/secretagogue ligands of neutrophil C5a receptor by a single amino acid substitution. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jia, N., Semba, U., Nishiura, H., Kuniyasu, A., Nsiama, T.K., Nishino, N., Yamamoto, T.
  • 雑誌名: J.Leukoc.Biol. 巻: 87 ページ: 965-975
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of BCR-ABL-independent Activation of ERK1/2 to Acquired Imatinib Resistance in K562 Chronic Myeloid Leukemia Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Nambu T, Araki N, Nakagawa A, Kuniyasu A, Kawaguchi T, Hamada A, Saito H
  • 雑誌名: Cancer Sci. 101 ページ: 137-142
  • NAID: 10027199844
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral administration of synthetic retinoid Am80 (Tamibarotene) decreases brain β -amyloid Pharm. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahara K., Nishi K., Suenobu M., Ohtsuka H., Maeda A., Nagatomo K., Kuniyasu A., Staufenbiel M., Nakagomi M., Shudo K., Nakayama H.
  • 雑誌名: Bull. 32 ページ: 1307-1309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marked induction of inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-α in rat CD40+ microglia by comparison to CD40 microglia (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahara K., Yoshida A., Koga K., Yokoo S., Kuniyasu A., Gotoh, T., Sawada M., Nakayama H.
  • 雑誌名: J.Neuroimmunol. 208 ページ: 70-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linkage between phosphorylation of the origin recognition complex and its ATP-binding activity in Saccharomyces cerevisiae (2009)
  • 著者名/発表者名: Makise M., Takehara M., Kuniyasu A., Matsui N., Nakayama H., Mizushima T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 3396-3407
  • 査読あり
• [雑誌論文] A synthetic approach to develop peptide inhibitors selective for brain-type sodium channels on the basis of pompilidotoxin structure (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokote S., Setoguchi R., Shimizu E., Mishima N., Kawahara K., Kuniyasu A., Shirasaki S., Takahama K., Konno K., Kawai N., Yamaoka K., Kinoshita E., Nakayama H.
  • 雑誌名: Heterocycles 79 ページ: 925-933
  • NAID: 120005255069
  • 査読あり
• [雑誌論文] オートファジーを誘導するペプチド (2009)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦
  • 雑誌名: ケミカルエンジニヤリング 54 ページ: 819-824
• [雑誌論文] Effective synthesis of optically active trifluoromethyldiazirinyl homophenylalanine and aroylalanine derivatives with the Friedel-Crafts reaction in triflic acid (2009)
  • 著者名/発表者名: Murashige R., Murai Y., Hatanaka Y., Hashimoto M.
  • 雑誌名: Biosci.Biotechnol.Biochem. 73 ページ: 1377-1380
  • NAID: 10027542555
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional structure of alpha 1-beta complex in skeletal muscle dihydropyridine receptor by single particle electron microscopy (2009)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Nishimura S,. Kuniyasu, A, Nakayama H
  • 雑誌名: J.Electron Microsc. ページ: 1-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral administration of syntetic retinoid Am80 (Tamibarotene) decreases brainbeta-amyloid peptides in APP23 mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahara K, Nishi K, Suenobu M, Ohtsuka H, Maeda A, Nagatomo K, Kuniyasu A, Staufenbiel M, Nakagomi M, Shudo K, Nakayama H
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 32 ページ: 1307-1309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marked induction of inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a in rat CD40+ microglia by comparison to CD40 microglia (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahara K., et.al.
  • 雑誌名: J. Neuroimmunol 208 ページ: 70-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] A synthetic approach to develop peptide inhibitors selective for brain-type sodium channels on the basis of pompilidotoxin, structure (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokote S., et.al.
  • 雑誌名: Heterocycles 79 ページ: 925-933
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linkage between phosphorylation of the origin recognition complex and its ATP-binding activity in Saccharomyces cerevisiae (2009)
  • 著者名/発表者名: Makise M., et.al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 284 ページ: 3396-3407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive overexpression of P-glycoprotein, rather than breast cancer resistance protein or organic cation transporter 1, contributes to acquisition of imatinib-resistance in K562 cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirayama C., Watanabe H., Nakashima R., Nanbu T., Hamada A., Kuniyasu A., Nakayama H., Kawaguchi T., Saito H.
  • 雑誌名: Pharm.Res. 25 ページ: 827-835
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combinatorial targeting of the macropinocytotic pathway in leukemia and lymphoma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S., Takahashi S., Kamikatahira H., Kuroki Y., Jaalouk DE., O'Brien S., Koivunen E., Arap W., Pasqualini R., Nakayama H., Kuniyasu A.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 283 ページ: 11752-11762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combinatorial targeting of the macropinocytotic pathway in leukemia and lymphoma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S., et.al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 283 ページ: 11752-11762
  • 査読あり
• [学会発表] Cell-selective cell penetrating peptide as an intelligent molecular carrier (2010)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Kuniyasu
  • 学会等名: BIT 1st Annual World Congress of NanoMedicine-2010
  • 発表場所: 北京国際会議場(北京市, 中国)
  • 年月日: 2010-10-26
• [学会発表] Cell-selective cell penetrating peptide as an intelligent molecular carrier (2010)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦
  • 学会等名: BIT 1st Annual World Congress of NanoMedicine-2011
  • 発表場所: 北京国際会議場(中華人民共和国北京市)
  • 年月日: 2010-10-26
• [学会発表] 両親媒性ペプチドによる白血病細胞株に対する非カスパーゼ依存性細胞死誘導 (2010)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル(大阪府大阪市)
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] 両親媒性ペプチドによる白血病細胞株に対する非カスパーゼ依存性細胞死誘導 (2010)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル(大阪府)
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] オートファジー性細胞死を誘導するペプチドミメティックの開発と応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦
  • 学会等名: JSTイノベーションプラザ福岡研究成果発表会
  • 発表場所: アクロス福岡(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] オートファジー性細胞死を誘導するペプチドミメティックの開発と応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦
  • 学会等名: JSTイノベーションプラザ福岡研究成果発表会
  • 発表場所: アクロス福岡(福岡県)
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] 腫瘍選択的オートファジー誘導に基づく白血病治療薬の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦,西村真平,中山仁
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山桃太郎アリーナ(岡山県岡山市)
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] 腹瘍選択的オートファジー誘導に基づく白血病治療薬の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦, 西村真平, 中仙仁
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 桃太郎フリーナ(岡山県)
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] 細胞選択的物質導入に向けたキャリアペプチドの同定とその応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦
  • 学会等名: 特定領域研究「バイオ操作」公開シンポジウム
  • 発表場所: 九州大学医学部(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2010-03-05
• [学会発表] Notch-1 Fragment Peptide Induces Autophagy and Caspase-independent Cell Death in Leukemia Cell Lines (2010)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Kuniyasu, Shinpei Nishimura, Hitoshi Nakayama
  • 学会等名: AACR Special Conference"Cell Death Mechanisms and Cancer Therapy"
  • 発表場所: San Diego Omni Hotel (San Diego, 米国)
  • 年月日: 2010-02-03
• [学会発表] Notch-1 Fragment Peptide Induces Autophagy and Caspase-independent Cell Death in Leukemia Call Lines (2010)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Kuniyasu, Shinpei Nishimura, Hitoshi Nakayama
  • 学会等名: AACR Special Conference "Cell Death Mechanisms and Cancer Therapy"
  • 発表場所: San Diego Omni Hotel(米国)
  • 年月日: 2010-02-03
• [学会発表] 白血病細胞株におけるオートファジー活性を規定する因子の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口誠, 佐藤直哉, 黒木愛, 西村真平, 中山仁, 國安明彦
  • 学会等名: 第26回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 九州大学医学部(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2009-12-13
• [学会発表] ペプチドを利用したミクログリアへの特異的物質導入 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山中暢人, 谷口尊子, 川原浩一, 中山仁, 國安明彦
  • 学会等名: 第26回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 九州大学医学部(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2009-12-13
• [学会発表] 白血病細胞株におけるオートファジー活性を規定する因子の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口誠, 佐藤直哉, 黒木愛, 西村真平, 中山仁, 國安明彦
  • 学会等名: 第26回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 九州大学(福岡市)
  • 年月日: 2009-12-13
• [学会発表] ペプチドを利用したミクログリアヘの特異的物質導入 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山中暢人, 谷口尊子, 川原浩一, 中山仁, 國安明彦
  • 学会等名: 第26回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 九州大学(福岡市)
  • 年月日: 2009-12-13
• [学会発表] 細胞内導入キャリアとしてのミクログリア選択的ペプチドリガンド (2009)
  • 著者名/発表者名: 山中暢人, 谷口尊子, 中山仁, 川原浩一, 杉本幸彦, 國安明彦
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 細胞内導入キャリアとしてのミクログリア選択的ペプヂドリガンド (2009)
  • 著者名/発表者名: 山中暢人, 谷口尊子, 中山仁, 川原浩一, 杉本幸彦, 國安明彦
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県)
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 白血病細胞株におけるNotch1由来ペプチド断片による非アポトーシス性細胞死誘導 (2009)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦, 佐藤直哉, 高橋俊輔, 杉本幸彦, 西村真平, 中山仁
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] 白血病細胞株におけるNotch1由来ペプチド断片による非アポトーシス性細胞死誘導 (2009)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦, 佐藤直哉, 高橋俊輔, 杉本幸彦, 西村真平, 中山仁
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県)
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] Notch-1由来ペプチドによる白血病細胞における非アポトーシス性細胞死誘導 (2009)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] Notch-1由来ペプチドによる白血病細胞における非アポトーシス性細胞死誘導 (2009)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] 機能ペプチドによる非アポトーシス細胞死の誘導 (2009)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦
  • 学会等名: 文部科学省特定領域「バイオ操作」第四回若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: アークシティホテル(北海道札幌市)
  • 年月日: 2009-06-10
• [学会発表] 機能ペプチドによる非アポーシス細胞死の誘導 (2009)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦
  • 学会等名: 文部科学省特定領域「バイオ操作」第四回若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: アークシティホテル(北海道)
  • 年月日: 2009-06-10
• [学会発表] ペプチドリガンドによる白血病細胞における非アポトーシス性細胞死誘導 (2009)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦, 高橋俊輔, 佐藤直哉, 西村真平, 中山仁
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都国際会議場(京都府京都市)
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] ペプチドリガンドによる白血病細胞における非アポトーシス性細胞死誘導 (2009)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦ら
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] ミクログリア選択的に取り込まれる新規ペプチドリガンドの同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山中暢人, 山内千絵美, 川原浩一, 國安明彦
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会・第81回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートピアアイランド(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] 白血病細胞におけるミトコンドリア膜破壊ペプチドによる非アポトーシス性細胞死誘導 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋俊輔, 佐藤直哉, 西村真平, 中山仁, 國安明彦
  • 学会等名: 日本薬学会第15回九州支部大会
  • 発表場所: 九州保健福祉大学(宮崎県延岡市)
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] イマチニブ抵抗性慢性骨髄性白血病細胞におけるBCR-ABL非依存的なMAPキナーゼERK の活性化 (2008)
  • 著者名/発表者名: 南部健, 中川亜衣子, 國安明彦, 川口辰哉, 荒木令江, 濱田哲暢, 齋藤秀之
  • 学会等名: 日本薬学会第15回九州支部大会
  • 発表場所: 九州保健福祉大学(宮崎県延岡市)
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] 白血病細胞におけるミトコンドリア膜破壊ペプチドによる非アポトーシス性細胞死誘導 (2008)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦ら
  • 学会等名: 日本薬学会第15回九州支部大会
  • 発表場所: 延岡
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] Microglia targeting peptide ligands with cell-penetrating properties (2008)
  • 著者名/発表者名: Akhiko Kuniyasu, Masato Yamanaka, Kohichi Kawahara, Hitoshi Nakayama
  • 学会等名: Society for Neuroscience Annual Meeting
  • 発表場所: Walter E.Washington Convention Center (Washington DC, USA)
  • 年月日: 2008-11-18
• [学会発表] A cell penetrating peptide ligand for anti-leukemia/lymphoma therapies (2008)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦, 高橋俊輔, 西村真平, Renata Pasqualini, Wadih Arap
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2008-10-28
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://square.umin.ac.jp/yseika/
• [備考]
  • URL: http://square.umin.ac.jp/yseika/
• [産業財産権] オートファジー性細胞死を誘導するペプチド (2009)
  • 発明者名: 國安明彦, 西村真平
  • 権利者名: 熊本大学
  • 出願年月日: 2009-03-26
• [産業財産権] 特許権 (2009)
  • 発明者名: 國安明彦
  • 権利者名: 熊本大学
  • 出願年月日: 2009-03-26
  • 外国