短期記憶形成シナプスに同期する相関LTPシナプスの成熟とタギング

• 研究課題/領域番号: 20300128
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 奈良先端科学技術大学院大学
• 研究代表者: 塩坂 貞夫 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 教授 (90127233)
• 研究分担者: 吉田 成孝 旭川医科大学, 医学部, 教授 (20230740)
• 連携研究者: 石川 保幸 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助教 (90346320) ; 田村 英紀 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助教 (80437516)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 19,500千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 4,500千円); 2011年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2010年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2009年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2008年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: ニューロプシン(KLK8) / 海馬シャーファー側枝 / 海馬CA1 / LTP / 受容体蛋白質 / NMDA受容体 / Synaptic tagging / ニューロプシン / KLK8 / プロテアーゼカスケード / neuropsin / kallikrein-related peptidase / 海馬 / 学習と記憶 / タギング / 長期増強 / LTPおよびLTD / Shaffer側枝 / タグ / LTPプロセス / 後期連関可塑性

研究概要

シナプスの形態とその構成分子を変化させる新しいメカニズムとして、細胞外プロテアーゼによる接着分子やマトリクス蛋白の再構成からなる神経可塑性の調節メカニズムが動物の短期および長期の記憶に重要であると考えられる。これまでセリンプロテアーゼニューロプシンの膜タンパク質の細胞外ドメインおよびマトリクス蛋白質の特異的切断能について明らかとしてきた。本研究ではニューロプシンシグナル系を探る過程で、その結合タンパク質の同定を試みた。ニューロプシンのプロテアーゼ活性を持たないミュータントを作製し、これを細胞内に導入することによって、培養神経細胞における細胞外分泌動態を検討した。活性を持たないように変異させたニューロプシンも、ワイルドタイプと同様に分泌されるが、これとは異なり培養細胞の膜表面に固定化された。Native pageによってこの部分では大きな分子コンプレックスを形成することが明らかとなった。これをワイルドタイプで処理すると、低分子側に移行することからこの部分を活性化酵素が活動依存的に攻撃することで一連の生理作用が惹起されている可能性を示した(田村ら)。このシグナル系はシナプス・タグの形成に関与することおよび異シナプス間の連関(後期連関可塑性)にかかわることを示した(石川ら)。さらに免疫沈降と質量分析によって同定した結合分子すなわちターゲット基質の生理学的機能、分布、およびLTP刺激によるシグナル系伝達などを検討した結果、海馬Schaffer側枝からCA1錐体細胞へのシナプスにおいてはNMDA受容体依存的な神経可塑性にはニューロプシン-ニューレグリンのプロテオリシス後シグナリングが駆動することが明らかとなった。その新しいシグナル系は身体の様々な生理機能に関与し、その不調和は神経疾患に関わると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Neuropsin-a possible early phase synaptic mediator (2011)
  • 著者名/発表者名: SHIOSAKA, S. & ISHIKAWA, Y
  • 雑誌名: J. Chem. Neuroanat 巻: 42 ページ: 24-29
• [雑誌論文] Neuropsin cleaves EphB2 in the amygdala to control anxiety (2011)
  • 著者名/発表者名: ATTWOOD, B. K., BOURGOGNON, J. M., PATEL, S., MUCHA, M., SCHIAVON, E., SKRZYPIEC, A. E., YOUNG, K. W., SHIOSAKA, S., KOROSTYNSKI, M., PIECHOTA, M., PRZEWLOCKI, R. & PAWLAK, R
  • 雑誌名: Nature 巻: 473 ページ: 372-375
• [雑誌論文] Diversity of Neuropsin(Kallikrein8)-dependent Synaptic Associativity in the Hippocampal Pyramidal Neuron (2011)
  • 著者名/発表者名: ISHIKAWA, Y., TAMURA, H. & SHIOSAKA, S
  • 雑誌名: Journal of Physiology[London] 巻: 589 ページ: 3559-3573
• [雑誌論文] Neuropsin-a possible early phase synaptic mediator (2011)
  • 著者名/発表者名: Shiosaka, S, Ishikawa, Y
  • 雑誌名: J.Chem.Neuroanat. 巻: 42 号: 1 ページ: 24-29
  • DOI: 10.1016/j.jchemneu.2011.05.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diversity of Neuropsin (Kallikrein 8)-dependent Synaptic Associativity in the Hippocampal Pyramidal Neuron (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y, Tamura H, Shiosaka S
  • 雑誌名: Journal of Physiology [London] 巻: 589 号: 14 ページ: 3559-3573
  • DOI: 10.1113/jphysiol.2011.206169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropsin cleaves EphB2 in the amygdala to control anxiety. (2011)
  • 著者名/発表者名: Attwood B, Bourgognon J.-M., Patel S, 他8名9番目
  • 雑誌名: Nature in press
• [雑誌論文] Neuropsin leaves EphB2 in the amygdala to control anxiety (2011)
  • 著者名/発表者名: Attwood, et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism of kallikrein-related peptidase 8/neuropsin-induced hyperkeratosis in inflamed skin (2010)
  • 著者名/発表者名: SHINGAKI, K., MATSUZAKI, S., TANIGUCHI, M., KUBO, T., FUJIWARA, T., KANAZAWA, S., YAMAMOTO, A., TAMURA, H., MAEDA, T., OOI, K., MATSUMOTO, K., SHIOSAKA, S. & TOHYAMA, M
  • 雑誌名: Br. J. Dermatol 巻: 163 ページ: 466-475
• [雑誌論文] Molecular mechanism of kallikrein-related peptidase 8/neuropsin-induced hyperkeratosis in inflamed skin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shingaki K., Matsuzaki S., Taniguchi M., 他10名9番目
  • 雑誌名: Br J Dermatol 163 ページ: 466-475
• [雑誌論文] Molecular mechanism of kallikrein-related peptidase 8/neuropsin-induced hyperkeratosis in inflamed skin (2010)
  • 著者名/発表者名: Shingaki, et al.
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 163 ページ: 466-475
  • 査読あり
• [雑誌論文] プロテアーゼ依存性細胞シグナリングと生理・病態(企画) (2010)
  • 著者名/発表者名: 塩坂貞夫
  • 雑誌名: 脳21 13 ページ: 4-8
• [雑誌論文] シナプスタギング関連分子としてのプロテアーゼ (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川保幸、塩坂貞夫
  • 雑誌名: 脳21 13 ページ: 15-21
• [雑誌論文] オリゴデンドロサイトの生死とプロテアーゼ (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉田成孝
  • 雑誌名: 脳21 13 ページ: 9-14
• [雑誌論文] A multifunctional protease in the brain and skin : analysis of knockout mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S.
  • 雑誌名: Biol.Chem. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Olig2-expressing progenitor cells preferentially differentiate into oligodendrocytes in cuprizone-induced demyelinated lesions (2009)
  • 著者名/発表者名: ISLAM, M. S., TATSUMI, K., OKUDA, H., SHIOSAKA, S. & WANAKA, A
  • 雑誌名: Neuroc hem. Int 巻: 54 ページ: 192-198
• [雑誌論文] A multimodal sensing device for fluorescence imaging and electrical potential measurement of neural activities in a mouse deep brain. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohta J, Tagawa A, Minami H, Noda T, Sasagawa K, Tokuda T, Hatanaka Y, Ishikawa Y, Tamura H, Shiosaka S.
  • 雑誌名: Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 1 ページ: 5887-5890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute stress increases neuropsin mRNA expression in the mouse hippocampus through the glucocorticoid pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: HARADA, A., SHIOSAKA, S., ISHIKAWA, Y. & KOMAI, S
  • 雑誌名: Neurosci. Lett 巻: 436 ページ: 273-277
• [雑誌論文] Increased anxiety-like behavior in neuropsin(kallikrein-related peptidase8) genedeficient mice (2008)
  • 著者名/発表者名: HORII, Y., YAMASAKI, N., MIYAKAWA, T. & SHIOSAKA, S
  • 雑誌名: Behav. Neurosci 巻: 122 ページ: 498-504
• [雑誌論文] Neuropsin(KLK8)-dependent and-independent synaptic tagging in the Schaffer-collateral pathway of mouse hippocampus (2008)
  • 著者名/発表者名: ISHIKAWA, Y., HORII, Y., TAMURA, H. & SHIOSAKA, S
  • 雑誌名: J. Neurosci 巻: 28 ページ: 843-849
• [雑誌論文] Genetic variations of human neuropsin gene and psychiatric disorders : polymorphism screening and possible association with bipolar disorder and cognitive functions (2008)
  • 著者名/発表者名: IZUMI, A., IIJIMA, Y., NOGUCHI, H., NUMAKAWA, T., OKADA, T., HORI, H., KATO, T., TATSUMI, M., KOSUGA, A., KAMIJIMA, K., ASADA, T., ARIMA, K., SAITOH, O., SHIOSAKA, S. & KUNUGI, H
  • 雑誌名: Neuropsychopharm 巻: 33 ページ: 3237-3245
• [雑誌論文] Integrated In vivo Neural Imaging and Interface CMOS Devices : Design, Packaging, and Implementation (2008)
  • 著者名/発表者名: NG, D. C., NAKAGAWA, T., MIZUNO, T., TOKUDA, T., NUNOSHITA, M., TAMURA, H., ISHIKAWA, Y., SHIOSAKA, S. & OHTA, H
  • 雑誌名: IEEE Sensor J 巻: 8 ページ: 121-130
• [雑誌論文] One-chip sensing device(biomedical photonic LSI) enabled to assess hippocampal steep and gradual up-regulated proteolytic activities (2008)
  • 著者名/発表者名: TAMURA, H., NG, D. C., TOKUDA, T., NAOKI, H., NAKAGAWA, T., MIZUNO, T., HATANAKA, Y., ISHIKAWA, Y., OHTA, J. & SHIOSAKA, S
  • 雑誌名: J. Neurosci. Meth 巻: 173 ページ: 114-120
• [雑誌論文] One-chip sensing device (biomedical photonic LSI) enabled to assess hippocampal steep and gradual up-regulated proteolytic activities. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamura H., Ng D.C., Tokuda T., Naoki H., 他6名9番目
  • 雑誌名: J Neurosci Methods 173 ページ: 114-120
• [雑誌論文] Neuropsin (KLK8)-dependent and -independent synaptic tagging in the Schaffer-collateral pathway of mouse hippocampus. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y., Horii Y., Tamura H., Shiosaka S.
  • 雑誌名: J Neurosci 28 ページ: 843-849
• [雑誌論文] Genetic variations of human neuropsin gene and psychiatric disorders : polymorphism screening and possible association with bipolar disorder and cognitive functions. (2008)
  • 著者名/発表者名: Izumi A., lijima Y., Noguchi H., 他12名14番目
  • 雑誌名: Neuropsycho-pharmacology 33 ページ: 3237-3245
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased anxiety-like behavior in neuropsin (kallikrein-related peptidase 8)gene-deficient mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Horii, Y
  • 雑誌名: Behavioral Neuroscience 122 ページ: 498-504
  • 査読あり
• [雑誌論文] 0lig2-expressing progenitor cells preferentially differentiate into oligodendrocyte in cuprizone-induced demyelinated lesions (2008)
  • 著者名/発表者名: Islam MS
  • 雑誌名: Neurochem. Int. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] One-chip sensing device (biomedical photonic LSI)enabled to assess hippocampal steep and gradual up-regulated proteolytic activities. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamura H
  • 雑誌名: J. Neurosci. Meth. 173 ページ: 114-120
  • 査読あり
• [学会発表] Neuropsin(KLK8)シグナル系-精神疾患の新規治療戦略への期待 (2012)
  • 著者名/発表者名: 塩坂貞夫
  • 学会等名: 大阪神経科学研究会(ORIGIN)
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター佐治敬三メモリアルホール(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] Neuropsin(KLK8)シグナル系-精神疾患の新規治療戦略への期待 (2012)
  • 著者名/発表者名: 塩坂貞夫
  • 学会等名: 大阪神経科学研究会(ORIGIN)
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 海馬におけるニューロプシン依存的シナプス連合性の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石川保幸、田村英紀、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 自由行動下マウスの海馬CA1におけるニューロプシン依存的シナプス可塑性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下春奈、石川保幸、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] マウス海馬におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活性の組織学的解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木春満、金河大、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] ニューロプシン・ニューレグリンシステムの脳内分布と機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 河田美穂、田村英紀、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第87回日本解剖学会近畿支部学術集会
  • 発表場所: 兵庫
• [学会発表] 新奇環境はシナプス可塑性に関与するプロテアーゼ、ニューロプシン(klk8)の遺伝子発現を高める (2011)
  • 著者名/発表者名: 金河大、鈴木春満、畠中由美子、石川保幸、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第88回生理学会第116回解剖学会合同大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Chemical LTP刺激によってシナプス膜に集積する分子のスクリーニング (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村雪子、石川保幸、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第88回生理学会第116回解剖学会合同大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Novel environment increases plasticity-related protease neuropsin gene without change in tPA gene ISN-ESN (2011)
  • 著者名/発表者名: KANAGAWA, D., ISHIKAWA, Y., & SHIOSAKA, S
  • 学会等名: 23rd Biennial Meeting
  • 発表場所: Athens, Greece
• [学会発表] Histological profile of synaptic matrix metalloproteinase activity in the mouse hippocampus (2011)
  • 著者名/発表者名: SUZUKI, H., KANAGAWA, D., & SHIOSAKA, S.
  • 学会等名: 23rd Biennial Meeting
  • 発表場所: Athens, Greece
• [学会発表] Functional neuroimaging by using an implantable CMOS multimodal device in a freely-moving mouse (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., TAMURA, H. HATANAKA, Y., MOTOYAMA, M., NODA, T., SASAGAWA, K., TOKUDA, T., ISHIKAWA, Y., SHIOSAKA, S. OHTA, J.
  • 学会等名: Biomedical Circuits and Systems Conference(BioCAS)
  • 発表場所: IEEE
• [学会発表] Diversity of neuropsin-dependent synaptic associativity (2011)
  • 著者名/発表者名: ISHIKAWA, Y., TAMURA, H. & SHIOSAKA, S
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington, DC, USA
• [学会発表] Neuropsin dependent synaptic tagging in mouse hippocampus (2010)
  • 著者名/発表者名: ISHIKAWA, Y., TAMURA, H. & SHIOSAKA, S
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] 細胞外セリンプロテアーゼニューロプシンの基質探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田村英紀、濱口晴也、石川保幸、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第53回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ニューロプシン依存的シナプスタギングの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川保幸、田村英紀、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第53回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ニューロプシン依存的シナプスタギングの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川保幸、田村英紀、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第53回日本神経化学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 細胞外セリンプロテアーゼニューロプシンの基質探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田村英紀、濱口晴也、石川保幸、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第53回日本神経化学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ヒト大脳・小脳皮質スライスの細胞構築と多電極システムによる神経活動の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎裕介、八木-乃大、中野直樹、露口尚弘、奥田武司、湯上春樹、岡田理恵子、塩坂貞夫、加藤天美、原嘉信
  • 学会等名: 第53回日本神経化学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Neuropsin dependent compartment specific and process specific synaptic tagging (2009)
  • 著者名/発表者名: ISHIKAWA, Y., TAMURA, H. & SHIOSAKA, S
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Neuropsin dependent compartment specific and process specific synaptic tagging (2009)
  • 著者名/発表者名: ISHIKAWA, Y., TAMURA, H. & SHIOSAKA, S
  • 学会等名: 第32回日本神経科学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Real-time in vivo molecular quantification for freely-moving mouse's hippocampus (2009)
  • 著者名/発表者名: TAMURA, H. HATANAKA, Y., MINAMI, H., TAGAWA, A., NODA, T., SASAGAWA, K., TOKUDA, T., OHTA, J., ISHIKAWA, Y., SHIOSAKA, S
  • 学会等名: 第32回日本神経科学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Environmental enrichment enhances neuropsin mRNA in the hippocampus (2009)
  • 著者名/発表者名: KANAGAWA, D., ISHIKAWA, Y., & SHIOSAKA, S
  • 学会等名: 第32回日本神経科学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Neuropsin(KLK8) dependent compartment specific and process specific synaptic tagging (2009)
  • 著者名/発表者名: ISHIKAWA, Y., TAMURA, H. & SHIOSAKA, S
  • 学会等名: 第52回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 伊香保、群馬
• [学会発表] Neuropsinによる領域およびプロセス特異的シナプスタギング (2009)
  • 著者名/発表者名: 石川保幸、田村英紀、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第32回日本神経科学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 自由行動動物脳における脳分子リアルタイム定量法 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田村英紀、畠中由美子、南裕樹、田川礼人、野田俊彦、笹川清隆、徳田崇、太田淳、石川保幸、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第32回日本神経科学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] a Multifunctional Protease in the Brain and Skin : Analysis of Knockout Mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Shiosaka S,
  • 学会等名: 3rd International Symposium on kallikreins and Kallikrein-related Peptidases
  • 発表場所: Munich
• [学会発表] Neuropsin-dependent and-independent synaptic tagging (2008)
  • 著者名/発表者名: ISHIKAWA, Y., TAMURA, H. & SHIOSAKA, S
  • 学会等名: 第51回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] Neuropsin依存的・非依存的シナプスタギング (2008)
  • 著者名/発表者名: 石川保幸、堀井洋一郎、田村英紀、塩坂貞夫
  • 学会等名: 第31回日本神経科学会
  • 発表場所: 東京
• [備考] ホームページ
  • URL: http://bsw3.naist.jp/courses/courses205.html
• [産業財産権] ニューレグリン-1(Neuregulin-1)部分ペプチド (2011)
  • 発明者名: 塩坂貞夫、田村英紀
  • 権利者名: 奈良先端科学技術大学院大学
  • 産業財産権番号: 2011-259056
  • 出願年月日: 2011-11-28
• [産業財産権] ニューレグリン-1(Neuregulin-1)部分ペプチド (2011)
  • 発明者名: 塩坂貞夫、田村英紀
  • 権利者名: 奈良先端科学技術大学院大学
  • 出願年月日: 2011-11-28