遺伝子修復、組み換え、スプライシングをターゲットとする新規抗癌剤の探索研究

• 研究課題/領域番号: 20380070
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物生産化学・生物有機化学
• 研究機関: 独立行政法人産業技術総合研究所
• 研究代表者: 新家 一男 独立行政法人産業技術総合研究所, バイオメディシナル情報研究センター, 主任研究員 (20251481)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2010年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2009年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2008年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: 遺伝子修復 / 遺伝子組み換え / スプライシング / 抗がん剤 / 天然物 / スクリーニング / スプラシング阻害 / p27癌抑制遺伝子 / 抗腫瘍物質 / マクロライド系化合物 / 発がんプロモーター / 代謝拮抗剤 / マイトトキシン / スプライソソーム / 天然化合物 / 相同組み換え

研究概要

癌化学療法における重大な問題の一つは、癌細胞の耐性獲得であり、その一端を遺伝子修復機構が担っており、抗がん剤開発のターゲットとして考えられている。また、修復系以外でも、遺伝子の転写や修飾機も優れた薬剤開発のターゲットであることが示されてきている。本研究では、これらのシステムを容易に検出できるアッセイ系の構築を行い、微生物二次代謝産物をはじめとする天然物より、遺伝子修復等に対する阻害剤を探索し活性物質を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] New xanthoquinodin-like compounds, JBIR-97, -98 and -99, obtained from marine sponge-derived fungus Tritirachium sp.SpB081112MEf2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jun-ya Ueda, Motoki Takagi, Kazuo Shin-ya
  • 雑誌名: J.Antibiot. 63(10) ページ: 615-618
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new angucycline and a new butenolide isolated from lichen-derived Streptomyces spp. (2010)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Motohashi, Motoki Takagi, Hideki Yamamura, Masayuki Hayakawa, Kazuo Shin-ya.
  • 雑誌名: J.Antibiot. 63(9) ページ: 545-548
  • NAID: 10030710013
  • 査読あり
• [雑誌論文] JBIR-69, a new peptide metabolite from Streptomyces sp.OG05. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Fujiwara, Aya Nagai, Motoki Takagi, Kazuo Shin-ya.
  • 雑誌名: J.Antibiot. 63(2) ページ: 95-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-influenza virus compound from Streptomyces sp.RI18. (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Takagi, K.Motohashi, A.Nagai, M.Izumikawa, M.Tanaka, S.Fuse, T.Doi, K.Iwase, A.Kawaguchi, K.Nagata, T.Takahashi, K.Shin-ya
  • 雑誌名: Org.Lett. 巻: 12(20) ページ: 4664-4666
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new angucycline and a new butenolide isolated from lichen-derived Streptomyces spp. (2010)
  • 著者名/発表者名: K.Motohashi, M.Takagi, H.Yamamura, M.Hayakawa, K.Shin-ya
  • 雑誌名: J.Antibiot. 巻: 63(9) ページ: 545-548
  • NAID: 10030710013
  • 査読あり
• [雑誌論文] JBIR-97, -98 and -99, obtained from marine sponge-derived fungus Tritirachium sp.SpB081112MEf2. (2010)
  • 著者名/発表者名: J.Ueda, M.Takagi, K.Shin-ya
  • 雑誌名: J.Antibiot. 巻: 63(10) ページ: 627-629
  • 査読あり
• [雑誌論文] JBIR-69, a new peptide metabolite from Streptomyces sp.OG05. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Fujiwara, Aya Nagai, Motoki Takagi, Kazuo Shin-ya
  • 雑誌名: J.Antibiot. 63 ページ: 95-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] JBIR-52, a novel antimycin-like compound, from Streptomyces sp.ML55. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikuko Kozone, Jun-ya Ueda, Motoki Takagi, Kazuo Shin-ya.
  • 雑誌名: J.Antibiot. 62(10) ページ: 593-595
  • 査読あり
• [雑誌論文] JBIR-44, a new bromotyrosine compound from a marine sponge Psammaplysilla purpurea. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Fujiwara, Ji-Hwan Hwang, Akihiko Kanamoto, Hiroshi Nagai, Motoki Takagi, Kazuo Shin-ya.
  • 雑誌名: J.Antibiot. 62(7) ページ: 393-395
  • NAID: 10030635826
  • 査読あり
• [雑誌論文] JBIR-17, a novel trichostatin analogue from Streptomyces sp.26634. (2009)
  • 著者名/発表者名: Jun-ya Ueda, Ji-Hwan Hwang, Taira Kato, Atsushi Ochiai, Kunio Isshiki, Motoki Takagi, Kazuo Shin-ya.
  • 雑誌名: J.Antibiot. 62(5) ページ: 283-285
  • 査読あり
• [雑誌論文] New glycosylated derivatives of versipelostatin, the GRP78/Bipmolecular chaperone down-regulator, from Streptomyces versipellis 4083-SVS6. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ping Zhao, Jun-ya Ueda, Ikuko Kozone, Shuhei Chijiwa, Motoki Takagi,Fumitaka Kudo, Makoto Nishiyama, Kazuo Shin-ya, Tomohisa Kuzuyama.
  • 雑誌名: Org.Biomol.Chem. 7(7) ページ: 144-1460
  • 査読あり
• [雑誌論文] JBIR-23 and -24, novel anticancer agents from Streptomyces sp. AK-AB27. (2009)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Motohashi, Ji-Hwan Hwang, Motoki Takagi, Kazuo Shin-ya.
  • 雑誌名: Org.Lett. 11(2) ページ: 285-288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventing the unfolded protein response via aberrant activation of 4E-binding protein 1 by versipelostatin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Junichi Matsuo, Yoshinori Tsukumo, Junko Sakurai, Satomi Tsukahara, Hae-Ryong Park, Kazuo Shin-ya, Toshiki Watanabe, Takashi Tsuruo, Akihiro Tomida.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100(2) ページ: 327-333
  • NAID: 10025142654
  • 査読あり
• [雑誌論文] JBIR-17, a novel trichostatin analogue from Streptomyces sp.26634 (2009)
  • 著者名/発表者名: Jun-ya Ueda, Ji-Hwan Hwang, Taira Kato, Atsushi Ochiai, Kunio Isshiki, Motoki Takagi, Kazuo Shin-ya
  • 雑誌名: J.Antibiot. 62 ページ: 283-285
  • 査読あり
• [雑誌論文] JBIR-44, a new bromotyrosine compound from a marine sponge Psammaplysilla purpurea. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Fujiwara, Ji-Hwan Hwang, Akihiko Kanamoto, Hiroshi Nagai, Motoki Takagi, Kazuo Shin-ya
  • 雑誌名: J.Antibiot. 62 ページ: 393-395
  • NAID: 10030635826
  • 査読あり
• [雑誌論文] JBIR-52, a novel antimycin-like compound, from Streptomyces sp.ML55 (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikuko Kozone, Jun-ya Ueda, Motoki Takagi, Kazuo Shin-ya
  • 雑誌名: J.Antibiot. 62 ページ: 593-595
  • 査読あり
• [雑誌論文] JBIR-23 and -24, novel anticancer agents from Streptomyces sp. AK-AB27 (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Motohashi, J. -H. Hwang, M. Takagi, K Shin-ya
  • 雑誌名: Org. Lett. 11 ページ: 285-288
  • 査読あり
• [雑誌論文] New glycosylated derivatives of versipelostatin, the GRP78/Bip molecular chaperone down-regulator, from Streptomyces versipellis 4083-SVS6 (2009)
  • 著者名/発表者名: P. Zhao, J. Ueda, I. Kozone, S. Chijiwa, M. Takagi, F. Kudo, M. Nishiyama, K. Shin-ya, T. Kuzuyama
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 7 ページ: 1454-1460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrocyclic hexaoxazoles as sequence-and mode-selective G-quadruplex binders. (2008)
  • 著者名/発表者名: Masayuki. Tera, Hiromichi Ishizuka, Motoki Takagi, Masami Suganuma, Kazuo Shin-ya, Kazuo Nagasawa.
  • 雑誌名: Angew.Chem.Int.Ed. 47(30) ページ: 5557-5560
  • 査読あり
• [雑誌論文] JBIR-26, a novel natural compound from Streptomyces sp. AK-AH76, regulates mammalian circadian clock. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miho Izumikawa, Hideki Ukai, Motoki Takagi, Hiroki R. Ueda, Kazuo Shin-ya.
  • 雑誌名: J.Antibiot. 61(12) ページ: 756-758
  • NAID: 10024825110
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel versipelostatin analogue, versipelostatin F isolated from Streptomyces versipellis 4083-SVS6. (2008)
  • 著者名/発表者名: Jun-ya Ueda, Shuhei Chijiwa, Motoki Takagi, Kazuo Shin-ya.
  • 雑誌名: J.Antibiot. 61(12) ページ: 752-755
  • NAID: 10024825100
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel versipelostatin analogue, versipelostatin F isolated from Streptomyces versipellis 4083-SVS6 (2008)
  • 著者名/発表者名: J. Ueda, S. Chijiwa, M. Takagi, K. Shin-ya
  • 雑誌名: J. Antibiot 61 ページ: 725-755
  • NAID: 10024825100
  • 査読あり
• [雑誌論文] JBIR-26, a novel natural compound from Streptomyces sp. AK-AH76, regulates mammalian circadian clock (2008)
  • 著者名/発表者名: M. Izumikawa, H. Ukai, M. Takagi, H. Ueda, K. Shin-ya
  • 雑誌名: J. Antibiot 61 ページ: 326-329
  • NAID: 10024825110
  • 査読あり
• [雑誌論文] FANCJ helicase defective in Fanconia anemia and breast cancer unwinds G-quadruplex DNA to defend genomic stability (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Wu, K. Shin-ya, R. M. Brosh, Jr.
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol. 28 ページ: 4116-4128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrocyclic hexaoxazoles as sequence- and mode-selective G-quadruplex binders (2008)
  • 著者名/発表者名: M. Tera, H. Ishizuka, M. Takagi, M. Suganuma, K. Shin-ya, K. Nagasawa
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed 47 ページ: 5557-5560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efrapeptin J, a new down-regulator of the molecular chaperone GRP78 from a marine Tolypocladium sp. (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Hayakawa, Y. Hattori, T. Kawasaki, K. Kanoh, K. Adachi, Y. Shizuri, K. Shin-ya
  • 雑誌名: J. Antibiot. 28 ページ: 365-371
  • NAID: 10021927947
  • 査読あり
• [雑誌論文] Studying telomere replication by Q-CO-FISH : the effect of telomestatin, a potent G-quadruplex ligand (2008)
  • 著者名/発表者名: N. Arnoult, K. Shin-ya, J. -A. Londono-Vallejo
  • 雑誌名: Cytogenet. Genome Res. 122 ページ: 229-236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of TLS DNA polymerases eta and kappa in processing naturally occurring structured DNA in human cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: R. Betous, N. Puget, J. Selves, D. S. Biard, K. Shin-ya, K. M. Vasquez, C. Cazaux, J. -S. Hoffmann, et al.
  • 雑誌名: Mol. Carcinog. 48 ページ: 369-378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventing the unfolded protein response via aberrant activation of 4E-binding protein 1 by versipelostatin (2008)
  • 著者名/発表者名: J. Matsuo, Y. Tsukumo, J. Sakurai, S. Tsukahara, H. -R. Park, K. Shin-ya, T. Watanabe, T. Tsuruo, A. Tomida
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 327-333
  • NAID: 10025142654
  • 査読あり
• [学会発表] 海綿由来の放線菌より単離した新規anthracycline (2010)
  • 著者名/発表者名: 本橋慶一郎、高木基樹、新家一男
  • 学会等名: 2010年日本農芸化学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] プロテアソーム形成を阻害する化合物JBIR-22に関する研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 泉川美穂、橋本絢子、広川貴次、杉本聡、加藤平、高木基樹、新家一男
  • 学会等名: 2010年日本農芸化学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 新規GRP78発現抑制物質JBIR-52に関する研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小曽根郁子、上田純也、高木基樹、新家一男
  • 学会等名: 2010年日本農芸化学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] JBIR-23, a novel compound of microbial origin, induces cytotoxicity against malignant mesothelioma cells by tubulin polymerization and apoptosis (2010)
  • 著者名/発表者名: 新家一男、村上秀樹、Hwang Ji-Hwan、関戸好孝、高木基樹
  • 学会等名: 8th AACR-JCA Joint meeting
  • 発表場所: Waikoloa, Hawaii
  • 年月日: 2010-02-09
• [学会発表] JBIR-23, a novel compound of microbial origin, induces cytotoxicity against malignant mesothelioma cells by tubulin polymerization and apoptosis (2010)
  • 著者名/発表者名: 高木基樹、村上秀樹、Hwang Ji-Hwan、関戸好孝、新家一男
  • 学会等名: AACR Cell Death Mechanisms and Cancer Therapy
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2010-02-03
• [学会発表] 新種のStreptomyces属から単離された新規化合物に関する研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 本橋慶一郎、Tabrez Shams Khan、小牧久幸、小曽根育子、向井啓、高木基樹、新家一男
  • 学会等名: 天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-10-08
• [学会発表] 新規化合物JBIR-23の中皮腫細胞に対する殺細胞活性発現メカニズムに関する報告 (2009)
  • 著者名/発表者名: Hwang Ji-Hwan、本橋慶一郎、関戸好孝、高木基樹、新家一男
  • 学会等名: 2009年日本農芸化学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] 中皮腫細胞に対して抗がん活性を示す化合物のスクリーニング (2009)
  • 著者名/発表者名: 本橋慶一郎、Hwang Ji-Hwan、関戸好孝、高木基樹、新家一男
  • 学会等名: 2009年日本農芸化学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] 中皮腫細胞に対して抗癌活性を示す化合物のスクリーニング (2009)
  • 著者名/発表者名: 本橋慶一郎, J. -H. Hwang, 関戸好孝, 高木基樹, 新家一男
  • 学会等名: 日本農芸化学会2009年度大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] 新規化合物JBIR-23の中皮腫細胞に対する殺細胞活性発現メカニズムに関する報告 (2009)
  • 著者名/発表者名: J. -H. Hwang, 本橋慶一郎, 関戸好孝, 高木基樹, 新家一男
  • 学会等名: 日本農芸化学会2009年度大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] 新規抗酸化化合物JBIR-12に関する研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 泉川美穂, 永井文, 土井隆行, 高木基樹, 新家一男
  • 学会等名: 日本農芸化学会2009年度大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-03-28