ナノキャリアの生体反応性とバイオ応用に関する研究

• 研究課題/領域番号: 20390013
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 際田 弘志 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (50120184)
• 研究分担者: 石田 竜弘 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (50325271)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2010年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2009年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2008年度: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円)
• キーワード: ナノキャリア / 免疫系 / 抗PEG-IgM / B細胞 / ナノトキシコロジー / DDS / リポソーム / ポリエチレングリコール / 免疫反応

研究概要

本研究により、"bio-inertであると考えられてきたポリエチレングリコール(PEG)であっても薬物キャリア表面に提示されることによってB細胞を直接刺激し、T細胞の補助を受けることなく、特異的なIgM(anti-PEG IgM)を分泌させることを明らかにした。また、バイオ応用に関しては、PEG修飾ナノキャリアによって感作されたB細胞がanti-PEG IgMをその表面に過剰に発現し、2回目投与PEG修飾リポソームを積極的に取り込む可能性があることが明らかとなり、この免疫応答を利用すれば静注型のアジュバントが開発できる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-PEG IgM response against PEGylated liposomes in mice and rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ichihara M., Shimizu T., Imoto A., Hashiguchi Y., Uehara Y., Ishida T, Kiwada H.
  • 雑誌名: Pharmaceutics in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-PEG IgM production by siRNA encapsulated in a PEGylated lipid nanocarrier is dependent on the sequence of the siRNA. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tagami T., Uehara Y., Moriyoshi N., Ishida T., Kiwada H.
  • 雑誌名: J.Control.Release in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-PEG IgM response against PEGylated liposomes in mice and rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Ichihara M.
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-PEG IgM production by siRNA encapsulated in a PEGylated lipid nanocarrier is dependent on the sequence of the siRNA. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tagami T.
  • 雑誌名: J.Control.Release 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evasion of the accelerated blood clearance phenomenon by coating of nanoparticles with various hydrophilic polymers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishihara T., Maeda T., Sakamoto H., Takasaki N., Shigyo M., Ishida T., Kiwada H., Mizushima Y., Mizushima T.
  • 雑誌名: Biomacromolecules 11 ページ: 2700-2706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimized PEGylated adenovirus vector reduces the anti-vector humoral immune response against adenovirus and induces a therapeutic effect against metastatic lung cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Eto Y., Yoshioka Y., Ishida T., Yao X., Morishige T., Narimatsu S., Mizuguchi H., Mukai Y., Okada N., Kiwada H., Nakagawa S.
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 25 ページ: 149-154
  • NAID: 130000322353
  • 査読あり
• [雑誌論文] T cell-independent B cell response is responsible for ABC phenomenon induced by repeated injection of PEGylated liposomes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koide H., Asai, T., Hatanaka, K., Akai, S., Ishii, T., Kenjo, E., Ishida, T., Kiwada, H., Tsukada, H., Oku, N.
  • 雑誌名: Int.J.Pharm. 392 ページ: 218-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] CpG motifs in pDNA-sequences increase anti-PEG IgM production induced by PEG-coated pDNA-lipoplexes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tagami, T., Nakamura, K., Shimizu, T., Yamazaki, N., Ishida, T., Kiwada, H.
  • 雑誌名: J.Control.Release 142 ページ: 160-166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evasion of the accelerated blood clearance phenomenon by coating of nanoparticles with various hydrophilic polymers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishihara T.
  • 雑誌名: Biomacromolecules 巻: 11 ページ: 2700-2706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimized PEGylated adenovirus vector reduces the anti-vector humoral immune response against adenovirus and induces a therapeutic effect against metastatic lung cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Eto Y.
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 巻: 25 ページ: 149-154
  • 査読あり
• [雑誌論文] T cell-independent B cell response is responsible for ABC phenomenon induced by repeated injection of PEGylated liposomes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koide H.
  • 雑誌名: Int.J.Pharm. 巻: 392 ページ: 218-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] CpG motifs in pDNA-sequences increase anti-PEG IgM production induced by PEG-coated pDNA-lipoplexes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tagami, T.
  • 雑誌名: J.Control.Release 巻: 142 ページ: 160-166
  • 査読あり
• [雑誌論文] T cell-independent B cell response is responsible for ABC phenomenon induced by repeated injection of PEGylated liposomes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koide H.
  • 雑誌名: Int.J.Pharm. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accelerated blood clearance phenomenon upon repeated injection of PEG-modified PLA-nanoparticles. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishihara, T., Takeda, M., Sakamoto, H., Kimoto, A., Kobayashi, C., Takasaki, N., Yuki, K., Tanaka, K., Takenaga, M., Igarashi, R., Maeda, T., Yamakawa, N., Okamoto, Y., Otsuka, M., Ishida, T., Kiwada, H.
  • 雑誌名: Pharm.Res. 26 ページ: 2270-2279
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accelerated blood clearance phenomenon upon repeated injection of PEG-modified PLA-nanoparticles. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mizushima, Y., Mizushima, T.
  • 雑誌名: Pharm.Res. 26 ページ: 2270-2279
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of siRNA in PEG-coated siRNA-lipoplex on anti-PEG IgM production. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tagami, T., Nakamura, K., Shimizu, T., Ishida, T., Kiwada, H.
  • 雑誌名: J.Control.Release 137 ページ: 234-240
  • 査読あり
• [雑誌論文] CpG motifs in pDNA-sequences increase anti-PEG IgM production induced by PEG-coated pDNA-lipoplexes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tagami, T.
  • 雑誌名: J.Control.Release 142 ページ: 160-166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accelerated blood clearance phenomenon upon repeated injection of PEG-modified PLA-nanoparticles. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishihara, T.
  • 雑誌名: Pharm.Res. 26 ページ: 2270-2279
  • 査読あり
• [雑誌論文] Particle size-dependent triggering of accelerated blood clearance phenomenon. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koide H., Asai, T., Hatanaka, K., Urakami, T., Ishii, T., Kenjo, E., Nishihara, M., Yokoyama, M., Ishida, T., Kiwada, H., Oku, N.
  • 雑誌名: Int.J.Pharm. 362 ページ: 197-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] The contribution of phagocytic activity of liver macrophages to the accelerated blood clearance (ABC) phenomenon of PEGylated liposomes in rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T., Kashima, S., Kiwada, H.
  • 雑誌名: J.Control.Release 126 ページ: 162-165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accelerated blood clearance (ABC) phenomenon upon repeated injection of PEGylated liposomes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T., Kiwada, H.
  • 雑誌名: Int.J.Pharm. 354 ページ: 56-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global gene expression profiling in cultured cells is strongly influenced by treatment with siRNA-cationic liposome complexes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami, T., et al.
  • 雑誌名: Pharm. Res. 25 ページ: 2497-2504
  • 査読あり
• [雑誌論文] Particle size-dependent triggering of accelerated blood clearance phenomenon. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koide H., et al.
  • 雑誌名: Int. J. Pharm. 362 ページ: 197-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] The contribution of phagocytic activity of liver macrophages to the accelerated blood clearance (ABC) phenomenon of PEGylated liposomes in rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T., et al.
  • 雑誌名: J. Control. Release 126 ページ: 162-165
  • 査読あり
• [学会発表] PEG on nanocarriers induces anti PEG IgM production as a result of activation of immune system. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi, Y.
  • 学会等名: Nano in Cancer : Linking chemistry, biology and clinical application in vivo
  • 発表場所: Miami, USA
  • 年月日: 2011-01-14
• [学会発表] PEG on nanocarriers induces anti PEG IgM production as a result of activation of immune system., Nano in Cancer : Linking Chemistry (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi Y., Shimizu T., Ichihara M., Ishida T., Kiwada H.
  • 学会等名: Biology and Clinical Applications in vivo
  • 発表場所: Miami USA, Jan.
• [学会発表] 正常マウス脾臓細胞移入SCIDマウスにおけるABC現象の再現 (2010)
  • 著者名/発表者名: 井本亜美
  • 学会等名: 第49回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 鳥取市
  • 年月日: 2010-11-07
• [学会発表] 抗PEG IgM抗体誘導におけるS-1と1-OHP封入PEG修飾リポソーム併用条件が与える影響の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 長尾愛
  • 学会等名: 第49回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 鳥取市
  • 年月日: 2010-11-07
• [学会発表] PEG修飾ナノキャリア生体内投与後に生ずる免疫活性化(ABC現象)機構解明に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 市原理子、石田竜弘、際田弘志
  • 学会等名: 第19回DDSカンファランス
  • 発表場所: (静岡)
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] Immunostimulatory properties of liposomes containing PEG. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T., Kiwada, H.
  • 学会等名: International Liposome Research Days & Lipids, Liposomes & Membrane Biophysics
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2010-08-06
• [学会発表] Immunostimulatory properties of liposomes containing PEG (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T.
  • 学会等名: International Liposome Research Days & Lipids, Liposomes & Membrane Biophysics
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2010-08-06
• [学会発表] PEG修飾リポソームに対する抗PEG-IgM分泌における脾臓辺縁帯B細胞の関与について (2010)
  • 著者名/発表者名: 橋口優紀
  • 学会等名: 第26回日本DDS学会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] PEG修飾リポソーム投与により誘導される抗PEG IgM分泌における脾臓の役割に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 市原理子
  • 学会等名: 第26回日本DDS学会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] 核酸デリバリーにおけるABC現象、遺伝子・デリバリー研究会 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘、際田弘志
  • 学会等名: 第10回シンポジウム
  • 発表場所: (札幌)
  • 年月日: 2010-06-03
• [学会発表] 核酸デリバリーにおけるABC現象 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘
  • 学会等名: 遺伝子・デリバリー研究会第10回シンポジウム
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2010-06-03
• [学会発表] 核酸デリバリーにおける修飾剤種が与えるポリマー特異性IgM分泌への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 上原友美
  • 学会等名: 遺伝子・デリバリー研究会第10回シンポジウム
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2010-06-02
• [学会発表] PEG修飾リポソーム投与マウス脾臓の抗PEG IgM分泌における役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 市原理子
  • 学会等名: 日本薬剤学会第25年会
  • 発表場所: 徳島市
  • 年月日: 2010-05-14
• [学会発表] ABC現象における抗PEG-IgM分泌とMZ-B細胞の活性化について (2010)
  • 著者名/発表者名: 橋口優紀
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] Sequential treatment, pre-dose with empty PEGylated liposome (SL) and second dose antigen-encapsulating SL, promotes activation in a primary immune response. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi, Y., Shimizu, T., Ishida T., Kiwada H.
  • 学会等名: International Liposome Research Days & Lipids, Liposomes & Membrane Biophysics
  • 発表場所: Vancouver, Canada
• [学会発表] Spleen cells secret anti-PEG IgM following intravenous injection of PEGylated liposome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ichihara, M., Imoto, A., Hashiguchi, Y., Uehara, Y., Ishida T., Kiwada H.
  • 学会等名: International Liposome Research Days & Lipids, Liposomes & Membrane Biophysics
  • 発表場所: Vancouver, Canada
• [学会発表] Elucidation of ABC phenomenon caused by repeat injection of PEGylated nanocarrier. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koide, H., Asai, T., Yokoyama, M., Ishida T., Kiwada H., Oku, N.
  • 学会等名: 4th International Liposome Society Conference. Liposome advances : Progress in Drug and Vaccine Delivery
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 2009-12-14
• [学会発表] PEGを用いた核酸送達システムにおいて核酸がanti-PEG IgM分泌に与える影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田上辰秋
  • 学会等名: 第18回DDSカンファレンス
  • 発表場所: 静岡市
  • 年月日: 2009-09-12
• [学会発表] siRNA封入PEG修飾リポソーム投与時におけるsiRNA配列のanti-PEG IgM分泌に与える影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田上辰秋
  • 学会等名: 遺伝子・デリバリー研究会第9回シンポジウム
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2009-07-11
• [学会発表] 核酸デリバリーにおけるaccelerated blood clearance (ABC)現象 (2009)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘、際田弘志
  • 学会等名: 第25回日本DDS学会
  • 発表場所: (東京)
  • 年月日: 2009-07-03
• [学会発表] 核酸デリバリーにおける accelerated blood clearance (ABC)現象 (2009)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘
  • 学会等名: 第25回日本DDS学会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2009-07-03
• [学会発表] ポリエチレングリコール(PEG)を利用した核酸送達システムにおいてプラスミドDNA配列内のCpG除去が抗PEG抗体産生に与える影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田上辰秋
  • 学会等名: 第25回日本DDS学会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2009-07-03
• [学会発表] CpG-free pDNAを使用したPEG修飾リポプレックス投与がABC現象に与える影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田上辰秋
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 国際会議湯(京都)
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] PEG修飾リポソーム投与による脾臓辺縁帯B細胞の活性化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 清水太郎
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 国際会議場(京都)
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] PEG修飾微粒子キャリアー投与時の免疫反応 (2008)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘
  • 学会等名: Frontier's Nanomedicine -Summer Workshop2008-
  • 発表場所: 北海道大学大学院薬学研究院(札幌)
  • 年月日: 2008-08-05
• [学会発表] Unexpected immunological response against sterically stabilized, PEGylated, liposome after intravenous injection. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T.
  • 学会等名: International Symposium on“Nanotoxicology Assessment and Biomedical, Environmental Application of Fine Particles and Nanotubes"(ISNT2008)
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2008-06-17
• [学会発表] Interaction of PEGylated liposomes with splenic marginal zone B cells may trigger production of anti-PEG IgM in the ABC phenomenon. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, T., Ishida T., Kiwada H.
  • 学会等名: 11^<th> Liposome Research Days conference
  • 発表場所: Yokohama (Japan)
• [学会発表] Effect of siRNA on anti-PEG IgM production in the accelerated blood clearance (ABC) phenomenon when formulated with PEGylated cationic liposome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami, T., Nakamura, K., Shimizu, T., Ishida T., Kiwada H.
  • 学会等名: 11^<th> Liposome Research Days conference
  • 発表場所: Yokohama (Japan)
• [学会発表] Unexpected immunological response against sterically stabilized, PEGylated, liposome after intravenous injection. (2008)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘, 際田弘志
  • 学会等名: International Symposium on "Nanotoxicology Assessment and Biomedical, Environmental Application of Fine Particles and Nanotubes" ISNT2008
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] Accelerated blood clearance (ABC) phenomenon on PEGylated nanocarrier : Unexpected immune-reaction against PEGylated liposome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, T., Ishida T., Kiwada H.
  • 学会等名: International Symposium on "Nanotoxicology Assessment and Biomedical, Environmental Application of Fine Particles and Nanotubes" (ISNT2008)
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [図書] Unexpected reactions by in vivo application of PEGylated liposomes. "(Safety of Nanoparticles : From Manufacturing to Clinical Applications (A volume in the Nanostructure Science and Technology series))(T.J.Webster (Ed.)), Chapter 6, p111-130 (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T., Kiwada, H.
  • 出版者: Springer Science + Business Media, New York, USA
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.ph.tokushima-u.ac.jp/article/0015027.html