カルシウム依存性細胞内プロテアーゼ・カルパインの神経細胞死における役割の解明

• 研究課題/領域番号: 20390030
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 岩田 修永 独立行政法人理化学研究所, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (70246213)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 20,020千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 4,620千円); 2010年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2009年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2008年度: 12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円)
• キーワード: 神経細胞死 / カルシウム依存性プロテアーゼ / カルパイン / カルパスタチン / プロテオミクス / アルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / タウ / 小胞膜GABAトランスポーター

研究概要

本研究では、カルシウム依存性細胞内プロテアーゼ・カルパインの神経細胞死における役割の解明を目指した。遺伝子改変技術を用いて作成したカルパイン活性増強および抑制モデルを用いて、カルパイン活性化により細胞外アミロイドの蓄積の促進、細胞内リン酸化タウの蓄積および樹状突起の変性が現われることを明らかにした。さらに、急性神経細胞死in vivoモデルを用いて、新規内在性カルパイン基質として新たに小胞GABAトランスポーター(VGAT)を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Cleavage of the vesicular GABA transporter under excitotoxic conditions is followed by accumulation of a truncated VGAT in non-synaptic sites. (2011)
  • 著者名/発表者名: Joao R.Gomes, Andrea C.Lobo, Carlos V.Melo, Ana R.Inacio, Jiro Takano, Nobuhisa Iwata, Takaomi C.Saido, Luis P.de Almeida, Tadeusz Wieloch, Carlos B.Duarte.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 31巻 ページ: 4622-4635
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calpastatin, an endogenous calpain-inhibitor protein, regulates the cleavage of the Cdk5 activator p35 to p25. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ko Sato, Seiji Minegishi, Jiro Takano, Florian Plattner, Taro Saito, Akiko Asada, Hiroyuki Kawahara, Nobuhisa Iwata, Takaomi C.Saido, Shin-ichi Hisanaga.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 117巻 ページ: 504-515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cleavage of the vesicular GABA transporter under excitotoxic conditions is followed by accumulation of the truncated transporter in nonsynaptic sites. (2011)
  • 著者名/発表者名: Gomes JR, et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 31 ページ: 4622-4635
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calpastatin, an endogenous calpain-inhibitor protein, regulates the cleavage of the Cdk5 activator p35 to p25 (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato K, et al.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脳内プロテアーゼの活性制御によるアルツハイマー病の治療戦略 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永, ら
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 131 ページ: 320-325
  • NAID: 10024382526
• [学会発表] アルツハイマー病脳に蓄積するアミロイドβペプチドを標的とした認知症治療戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永
  • 学会等名: 第2回ちばバイオ交流フォーラム
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] カルパスタチンによるCdk5活性化サブユニットp35の限定分解の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐藤亘, 嶺岸正治, 高野二郎, 斎藤太郎, 浅田明子, 岩田修永, 西道隆臣, 久永眞市
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会)
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] アミロイドβペプチド(Aβ)代謝を標的としたアルツハイマー病の治療戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永
  • 学会等名: 国立医薬品食品衛生研究所特別講演会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] カルパスタチンによるCdk5活性化サブユニットp35の限定分解の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐藤亘, ら, その他7名
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] アルツハイマー病のアミロイド病理と治療戦略 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永, 西道隆臣
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2009
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] カルパスタチン遺伝子改変マウスを用いたcdk5活性化サブユニットp35の分解機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐藤亘, 岩田修永, 高野二郎, 斎藤太郎, 浅田明子, 西道隆臣, 久永眞市
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] アルツハイマー病のアミロイド病理と治療戦略 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永、西道隆臣
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム 2009
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] アルツハイマー病の病態解明に向けたモデルマウスの解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永
  • 学会等名: 薬理学サマーセミナー2008「創薬、育薬、病態解明研究のための実践行動薬理学」
  • 発表場所: 那須
• [学会発表] アミロイドβタンパクの脳内分解システム (2008)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永, ら
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 前橋
• [図書] アルツハイマー病の謎を解く (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永, 西道隆臣
  • 総ページ数: 305
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] アルツハイマー病の謎を解く
  • 著者名/発表者名: 岩田修永, 西道隆臣
  • 総ページ数: 305
  • 出版者: 中外医学社,東京