心筋組織修復・再生における幹細胞のダイナミクスと、サイトカインによる細胞運命制御

• 研究課題/領域番号: 20390069
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藤尾 慈 大阪大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20359839)
• 研究分担者: 東 純一 大阪大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (30144463) ; 前田 真貴子 兵庫医療大学, 薬学部, 講師 (70461168)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円); 2010年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2009年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2008年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: 組織幹細胞 / サイトカイン / 心筋リモデリング / 細胞運命 / 心臓 / 心筋組織幹細胞 / 血管内皮 / IL-6 / STAT3 / Pim-1 / 心筋細胞

研究概要

心筋組織は、従来、修復・再生能が極めて低い組織と考えられてきた。近年、心筋組織の中にも多分化能を有する幹細胞が存在することが明らかになったが、心筋祖組織内での分化制御機構、および、細胞動態に関する知見は十分には得られていない。本研究では、心筋組織幹細胞が、IL-6ファミリーサイトカイン刺激により血管内皮に分化すること、そのメカニズムとしてSTAT3の活性化を介したタンパクキナーゼPim-1の発現誘導が重要であることを、培養細胞レベル、生体レベルで明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] STAT3/Pim-1 signaling pathway plays a crucial role in endothelial differentiation of cardiac resident stem cells both in vitro and in vivo. (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwakura T., Mohri T., Hamatani T., Obana M., Yamashita T., Maeda M., Katakami N., Kaneto H., Komuro I., Azuma J., Nakayama H., Fujio Y.
  • 雑誌名: J.Mol.Cell.Cardiol. In press
• [雑誌論文] SHP2 negatively regulates skeletal alpha-actin gene expression downstream of gp130 signaling in cardiomyocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y., Shioyama W., Kunimoto S., Fujio Y., Higuchi K., Nishida K., Arita, Y., Kuroda T., Hirota H., Yamauchi-Takihara K., Hirano T., Komuro I., Mochizuki N.
  • 雑誌名: J.Mol.Cell.Cardiol. 49 ページ: 157-164
• [雑誌論文] Therapeutic activation of STAT3 by interleukin-11 ameliorates cardiac fibrosis after myocardial infarction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Obana M., Maeda M., Takeda K., Hayama A., Mohri T., Yamashita T., Nakaoka Y., Komuro I., Takeda K., Matsumiya G., Azuma J., Fujio Y.
  • 雑誌名: Circulation. 121 ページ: 684-691
• [雑誌論文] IL-11の心血管系における作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 尾花理徳、前田真貴子、藤尾慈
  • 雑誌名: 循環器科 67 ページ: 156-162
• [雑誌論文] SHP2 negatively regulates skeletal alpha-actin gene expression downstream of gp130 signaling in cardiomyocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka, Y., et al
  • 雑誌名: J.Mol.Cell.Cardiol. 巻: 49 ページ: 157-164
  • 査読あり
• [雑誌論文] RGS2 determines the preventive effects of ARB against vascular remodeling : Toward personalized medicine of ARB in anti-hypertensive therapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujio, Y.
  • 雑誌名: Hypertension.Res. 巻: 33 ページ: 1221-1222
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-11の心血管系における作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 尾花理徳, ら
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 67 ページ: 156-162
• [雑誌論文] 90. Therapeutic activation of STAT3 by interleukin-11 ameliorates cardiac fibrosis after myocardial infarction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Obana, M.
  • 雑誌名: Circulation 121 ページ: 684-691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signals through glycoprotein 130 regulate the endothelial differentiation of cardiac stem cells. Arterioscler. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mohri T., Fujio Y., Iwakura T., Matsuda K., Maeda M., Azuma J.
  • 雑誌名: Thromb.Vasc.Biol. 29 ページ: 754-760
• [雑誌論文] Signals through glycoprotein 130 regulate the endothelial differentiation of cardiac stem cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mohri, T., et al/
  • 雑誌名: Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 29 ページ: 757-760
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of transcriptional factor TonEBP in the regulation of the taurine transporter in the cardiomyocyte. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito, T., et al.
  • 雑誌名: Adv.Exp.Med.Biol. 643 ページ: 523-532
• [雑誌論文] Beneficial effect of taurine treatment against doxorubicin-induced cardiotoxicity in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito, T., et al.
  • 雑誌名: Adv.Exp.Med.Biol. 643 ページ: 65-74
• [雑誌論文] Clinical significance of plasma endothelin-1 level after bosentan administration in pulmonary artery hynertension. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto, Y., et al.
  • 雑誌名: J.Cardiol. 53 ページ: 374-380
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of clinical and genetic factors on warfarin dose requirements among Japanese patients. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohno M., et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Clin.Pharmcol. 65 ページ: 1097-1103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atrogin-1 ubiquitin ligase is upregulated by doxorubicin via p38 MAP kinase in cardiac myocytes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, Y., Hoshino, Y., Ito, T., Nariai, T., Mohri, T., Obana M., Hayata, N., Uozumi, Y., Maeda M., Fujio Y., Azuma, J.
  • 雑誌名: Cardiovasc.Res. 79 ページ: 89-96
• [雑誌論文] Interaction of scaffolding adaptor protein Gabl with tyrosine phosphataseSHP2 negatively regulates IGF-I-dependent myogenic differentiation viaERK1/2 signaling pathway. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koyama, T., et al
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 24234-24244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atrogin-1 ubiquitin ligase is upregulated by doxorubicin via p38MAP kinase in cardiac myocytes (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, Y., et al
  • 雑誌名: Cardiovasc. Res. 79 ページ: 89-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connective tissue growth factor induces cardiac hypertrophy through Akt signaling. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayata, N., et al
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 370 ページ: 274-278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Taurine depletion caused by knocking out the taurine transportergene leads to cardiomyopathy with cardiac atrophy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito T., et al
  • 雑誌名: J. Mol. Cell. Cardiol. 44 ページ: 927-937
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphisms of norepinephrine transporter and adrenergic receptor α_(1D) are associated with the response to β-blockers in dilated cardiomyopathy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nonen, S., et al
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J. 8 ページ: 78-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Docking protein Gab1 is an essential component of postnatal angiogenesis after ischemia via HGF/c-Met signaling
  • 著者名/発表者名: Shioyama, W., et al
  • 雑誌名: Circ.Res. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] SHP2 negatively regulates skeletal alpha-actin gene expression downstream of gp130 signaling in cardiomyocytes.
  • 著者名/発表者名: Nakaoka, Y.
  • 雑誌名: J.Mol.Cell.Cardiol. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signals through glycoprotein 130 regulate the endothelial differentiation ofcardiac stem cells.
  • 著者名/発表者名: Mohri, M., et al
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. in press
  • 査読あり
• [学会発表] Interleukin-11 exhibits the post-conditioning effects against ischemia reperfusion injury through cardiac STAT3 activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Obana, M., et al
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-24
• [学会発表] Disruption of leptin signal exacerbates myocardial injury by enhancing ER stress after myocardial infarction (2011)
  • 著者名/発表者名: Shiragaki, M., et al
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-24
• [学会発表] Interleukin-6 family cytokines induce endothelial-cell differentiation of cardiac Sca-1+ cells via STAT3/Pim-1 signaling pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwakura, T., et al
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] PTP1B negative regulates JAK/STAT cardioprotective signaling in cardiomyocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Murasawa, S., et al
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] Th17 cells are indispensable for myocardial inflammation in autoimmune myocarditis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, T., et al
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] Cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) is induced in autoimmune myocarditis and reduces the motility of cardiac fibroblasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsui, K., et al
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] Olmesartan attenuates angiotensin II induced interleukin-23 production in cardiac fibroblasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Katayama, K., et al
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] Pim-1 kinase is required for endothelial differentiation of cardiac stem cells via STAT3 signaling pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwakura, T., et al
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2010
  • 発表場所: Chicago, Illinois, USA
  • 年月日: 2010-11-16
• [学会発表] IL-11 ameliorates cardiac remodeling after myocardial infarction via STAT3 pathway activation in cardiomyocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: 尾花理徳, 他
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2010-03-05
• [学会発表] Interleukin-11 Attenuates Infarct Size And Improves Ventricular Function In a Canine Heart Model Of Ischemia/Reperfusion Injury (2009)
  • 著者名/発表者名: Koji Takeda, 他
  • 学会等名: American Heart Association
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2009-11-15
• [学会発表] Glycoprotein 130/signal transducer and activator of transcription 3 pathway regulates the differentiation of cardiac Sea-1+ cells into endothelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: 毛利友美, 他
  • 学会等名: 第32回心筋代謝研究会
  • 発表場所: 吹田市
  • 年月日: 2009-07-04
• [学会発表] 心筋梗塞後心筋における組織幹細胞由来血管内皮細胞の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 松田浩一, 他
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-18
• [学会発表] Thl7細胞は心筋梗塞後慢性炎症期に誘導される (2009)
  • 著者名/発表者名: 端山明子, 他
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-18
• [学会発表] Thl7細胞の心筋浸潤は心筋炎の重症度と相関する (2009)
  • 著者名/発表者名: 山下朋美, 他
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-18
• [学会発表] 心筋細胞においてIL-10はgpl30シグナルによるSTAT3、ERKl/2の活性化を介して誘導される (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩倉智彦, 他
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-16
• [学会発表] Drug Dosing Considerations for Antithrombotic Therapy (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujio, Y.
  • 学会等名: Session : Joint AHA/Asian Pacific Society of Cardiology : Pharmacogenomics : Implications for Drug Dosing and Clinical Trials in Different Populations. American Heart Association, Scientific Session 2009
  • 発表場所: Orlando
• [学会発表] Cytokine (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujio, Y.
  • 学会等名: American Heart AssociationScientific Session
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2008-11-11
• [学会発表] Cytokine Session : How to Recognize Cell Death and Its Impact on Heart Failure American Heart Association (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujio, Y.
  • 学会等名: Scientific Session 2008
  • 発表場所: New Orleans