神経細胞死をターゲットとした神経変性疾患治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20390072
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 松岡 正明 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (70222297)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 19,500千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 4,500千円); 2010年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2009年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2008年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / アルツハイマー病 / 筋萎縮性側索硬化症 / ALS / 神経細胞死 / ヒューマニン / TGFbeta2 / BTBD10

研究概要

アルツハイマー病(AD)および筋萎縮性側索硬化症(ALS)を対象疾患とし、1)神経細胞死機序解明の基礎研究と、2)内在性神経細胞死抑制因子の基礎研究/前臨床試験研究を行った。
1.TGFβ2説におけるPS1/PS2の役割の検討。S(presenilin)1/PS2はTGFβ2/APP/JNK細胞死シグナル伝達系に必須である。PSと結合するMOCAはTGFβ2/APP/JNKシグナル伝達系およびmutant PS1やPS2によって引き起こされる細胞死経路を結びつけ、両者の合流地点に位置するキー分子であることを明らかにした。また、TAG-1がTGFβ2とAPPの結合を競合阻害する機能を持つことを示した。2.ヒューマニン(HN)様分子EHの機能解析。HNと類似の活性を示す分子EHがHN受容体を介してAD神経細胞死を抑制し、その活性はHNよりも遥かに強力であることを示した。またAD動物モデルの認知症状を改善することを発見した。EHは皮膚の細胞に高発現している。EHは血中にはnMのオーダーで存在し、血液脳関門を介して有効濃度に達するように脳内移行していることが明らかとなった。3.HN作用を有する小分子のスクリーニング。活性の強いHN様小分子はin vitro構成系で、HNと同様にCNTFR/WSX-1/gp130の3量体を誘導することを示した。4.HNの前臨床試験。Colivelinの経鼻投与でcolivelin-biotinが脳内移行することをELISAを用いて示した。5.ALS発症機序解明研究。家族性ALS原因遺伝子VAPB(ALS8)のP56S変異により、ER stress反応であるUPRのXBP1活性化が誘導されなくなることがALS発症の原因であることの詳細なメカニズムを明らかにした。また、最近、ほとんどのALS発症に関係していると考えられるTDP-43の研究に取り組み、軽度のTDP-43高発現によりBimの上昇とBcl-xLの機能低下を介して運動神経細胞死が誘導されることを示した。そしてER stress存在下では、TDP-43の分解がおこること、そしてこの分解によってTDP-43の運動神経細胞死が抑制されることを示した。さらに、我々が発見したAKT3結合因子BTBD10のC.elegansホモローグをノックアウトするとpatch神経細胞死が誘導されることおよび運動機能に障害を生じることを発見した。

研究成果

• [雑誌論文] VSTM2L IS A NOVEL SECRETED ANTAGONIST OF THE NEUROPROTECTIVE PEPTIDE HUMANIN (2011)
  • 著者名/発表者名: Lara Rossini, Hashimoto Y, Suzuki H, Kurita M, Marco Gianfriddo, Carla Scali, Renza Roncarati, Davide Franceschini, Giuseppe Pollio, Lorenza Trabalzin, Georg C. Terstappen, Matsuoka M, Caricasole A
  • 雑誌名: FASEB J. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43-induced death is associated with altered regulation of BIM and BCL-XL and attenuated by caspase-mediated TDP-43 cleavage. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Lee K, Matsuoka M
  • 雑誌名: J Biol Chem.(Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanin Signal for Alzheimer's Disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka M
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis.(Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] VSTM2L is a novel secreted antagonist of the neuroprotective peptide Humanin. (2011)
  • 著者名/発表者名: Rossini L, Hashimoto Y, Suzuki H, Kurita M, Gianfriddo M, Scali C, Roncarati R, Franceschini D, Pollio G, Trabalzini L, Terstappen GC, Matsuoka M, Caricasole A.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43-induced Death Is Associated with Altered Regulation of BIM and Bcl-xL and Attenuated by Caspase-mediated TDP-43 Cleavage. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Lee K, Matsuoka M
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 286 ページ: 13171-13183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanin Signal for Alzheimer's Disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka M
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunolocalization of humanin in human sperm and testis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Moretti E, Giannerini V, Rossini L, Matsuoka M, Trabalzini L, Collodel G.
  • 雑誌名: Fertil Steril. 巻: 94 ページ: 2888-2890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor beta2 level is elevated in nurons of Alzheimer's disease brain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Noguchi A, Nawa M, Aiso S, Okamoto K, Matsuoka M
  • 雑誌名: Int J.Neurosci. 巻: 120 ページ: 168-175
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAG-1 is an inhibitor of TGF β 2-induced neuronal death via amyloid β precursor protein (2010)
  • 著者名/発表者名: Tachi N, Hashimoto Y, Nawa M, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 394 ページ: 119-125
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming Growth Factor β2 Level is Elevated in Neurons of Alzheimer's Disease's Brains. (2010)
  • 著者名/発表者名: Noguchi M, Nawa M, Okamoto K, Aiso S, Matsuoka M.
  • 雑誌名: International Journal of Neuroscience 120 ページ: 168-175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanin and the receptors for Humanin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka M, Hashimoto Y
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 41 ページ: 22-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanin inhibits neuronal cell death by interacting with a cytokine receptor complex or complexes involving CNTF receptor alfa/WSX-1/gp130. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Kurita M, Aiso S, Nishimoto I, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 20 ページ: 2864-2873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of soluble WSX-1 not as a dominant-negative but as an alternative functional subunit of a receptor for an anti-Alzheimer's diseaserescue factor Humanin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Kurita M, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 389 ページ: 95-99
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanin inhibits neuronal cell death by interacting with a cytokine receptor complex or complexes involving CNTF receptorα/WSX-l/gp130. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, et. al.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor b2 level is elevated in neurons of Alzheimer's disease's brains. (2009)
  • 著者名/発表者名: Noguchi., et. al.
  • 雑誌名: Int. J. Neurosci. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALS-linked P56S-VAPB, an aggregated loss-of-function mutant of VAPB, predisposes motor neurons to ER stress-related death by inducing aggregation of co-expressed wild-type VAPB. (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki., et. al.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 108 ページ: 973-985
  • 査読あり
• [雑誌論文] ER Stress and Unfolded Protein Response in Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanekura K., et. al.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanin ; a defender against Alzheimer's disease? (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka M.
  • 雑誌名: Recent Patents in CNS Drug Discov 4 ページ: 37-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid-beta causes memory impairment by disturbing the JAK2/STAT3 axis in hippocampal neurons. (2009)
  • 著者名/発表者名: Chiba T., et. al.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 14 ページ: 206-222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Apoptotic Action of Wnt5a in Dermal Fibroblasts Is Mediated by the PKA Signaling Pathway. (2008)
  • 著者名/発表者名: Torii. K., et. al.
  • 雑誌名: Cell Signal 20 ページ: 1256-1266
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel Akt/PKB-interacting protein promotes cell adhesion and inhibits familial amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1-induced neuronal death via inhibition of PP2A-mediated dephosphorylation of Akt/PKB. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nawa M., et. al.
  • 雑誌名: Cell Signal 20 ページ: 493-505
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nasal ColivelinTreatment Ameliorates Memory Impairment Related to Alzheimer's Disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamada M., et. al.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 33 ページ: 2020-2032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanin and the receptors for humanin.
  • 著者名/発表者名: Matsuoka M, Hashimoto Y
  • 雑誌名: Mol Neurobiol. 41 ページ: 22-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunolocalization of humanin in human sperm and testis.
  • 著者名/発表者名: Moretti E, Giannerini V, Rossini L, Matsuoka M, Trabalzini L, Collodel G
  • 雑誌名: Fertil Steril.(Epub ahead of print)
• [雑誌論文] TAG-1 is an inhibitor of TGFbeta2-induced neuronal death via amyloid beta precursor protein.
  • 著者名/発表者名: Tachi N, Hashimoto Y, Nawa M, Matsuoka M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 394 ページ: 119-125
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor beta2 level is elevated in nurons of Alzheimer's disease brain.
  • 著者名/発表者名: Noguchi A, Nawa M, Aiso S, Okamoto K, Matsuoka M
  • 雑誌名: Int J.Neurosci. 120 ページ: 168-175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colivelin--drug therapy for patients with Alzheimer's disease.
  • 著者名/発表者名: Matsuoka M
  • 雑誌名: Nippon Yakurigaku Zasshi. 135 ページ: 263-263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Practical pharmacology training method for undergraduate medical students using a pharmacokinetic simulation model.
  • 著者名/発表者名: Hara I, Matsuoka M
  • 雑誌名: Nippon Yakurigaku Zasshi. 136 ページ: 155-159
  • NAID: 10027747007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanin inhibits neuronal cell death by interacting with a cytokine receptor complex or complexes involving CNTF receptor alfa/WSX-1/gp130.
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Kurita M, Aiso S, Nishimoto I, Matsuoka M
  • 雑誌名: Mol.Biol.Cell 20 ページ: 2864-2873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of soluble WSX-1 not as a dominant-negative but as an alternative functional subunit of a eceptor for an anti-Alzheimer's disease rescue factor Humanin.
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Kurita M, Matsuoka M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 389 ページ: 95-99
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALS-linked P56S-VAPB mutant predisposes motor neurons to ER stress-induced death by inducing detergent-insoluble aggregation of wild-type VAPB
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Kanekura K, Levine T, Kohno K, Olkkonen V, Aiso S, Matsuoka M
  • 雑誌名: J Neurochem. 108 ページ: 973-998
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid-beta causes memory impairment by disturbing the JAK2/STAT3 axis in hippocampal neurons.
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Yamada M, Sasabe J, Terashita K, Shimoda M, Matsuoka M, Aiso S
  • 雑誌名: Mol Psychiatry. 14 ページ: 206-222
  • 査読あり
• [雑誌論文] HUMANIN ; A Defender against Alzheimer's disease.
  • 著者名/発表者名: Matsuoka M
  • 雑誌名: Recent Patents in CNS Drug Discov. 4 ページ: 37-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] ER Stress and Unfolded Protein Response in Amyotrophic Lateral Sclerosis.
  • 著者名/発表者名: Kanekura K, Suzuki H, Aiso S, Matsuoka M
  • 雑誌名: Mol Neurobiol. 39 ページ: 81-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Apoptotic Action of Wnt5a in Dermal Fibroblasts Is Mediated by the PKA Signaling Pathway
  • 著者名/発表者名: Torii K, Nishizawa K, Kawasaki A, Yamashita Y, Matsuoka M
  • 雑誌名: Cell Signal. 20 ページ: 1256-1266
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel Akt/PKB-interacting protein promotes cell adhesion and inhibits familial amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1-induced neuronal death via inhibition of PP2A-mediated dephosphorylation of Akt/PKB.
  • 著者名/発表者名: Nawa M. Kanekura K. Hashimoto Y. Aiso S. Matsuoka M.
  • 雑誌名: Cell Signal. 20 ページ: 493-505
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nasal Colivelin Treatment Ameliorates Memory Impairment Related to Alzheimer's Disease.
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Chiba T, Sasabe J, Terashita K, Aiso S, Matsuoka M
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 33 ページ: 2020-2032
  • 査読あり
• [学会発表] MOCA is an integrator of the neuronal death singnals,activated by familial Alzheimer' disease-relate mutants of amyloid β precursor protein and presenilins. (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本祐一、太知信之、松岡正明
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会
  • 発表場所: 横浜、日本
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] TDP-43-induced death is associated with altered regulation of BIM and BCL-XL and attenuated by caspase-mediated TDP-43 cleavage (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H., Lee K., Matsuoka M.
  • 学会等名: The annual meeting of Society For Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] Development of neurotoxicity-blocking therapy for Alzheimer's disease using Humanin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka M.
  • 学会等名: The 10^<th> Biennial Meeting of the Asia-Pacific Society for Neurochemistry 2010
  • 発表場所: Phuket, Thailand
  • 年月日: 2010-10-18
• [学会発表] Transforming Growth Factor β2 Level is Elevated in Neurons of Alzheimer's Disease's Brains. (2010)
  • 著者名/発表者名: 名和幹朗、野口敦、相磯貞和、松岡正明
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] TAG-1 inhibits neuronal cell death induced by interaction between TGF β2 and APP. (2010)
  • 著者名/発表者名: 太知信之、橋本祐一、名和幹朗、松岡正明
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] TDP-43-induced death is associated with altered regulation of BIM and BCL-XL and attenuated by caspase-mediated TDP-43 cleavage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H. Lee K. Matsuoka M.
  • 学会等名: The annual meeting of Society For Neuroscience
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] A novel secreted antagonist of the neuroprotective peptide Humanin. (2009)
  • 著者名/発表者名: A.Caricasole, L.Rossini, Y.Hashimoto, M.Kurita, C.Scali, R.Roncarati, L.Trabalzini, M.Matsuoka, G.C.Terstappen.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 39th annual meeting 2009
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2009-10-20
• [学会発表] Georg Christian Terstappen, and Andrea Caricasole VSTM2L is a novel secreted antagonist of the neuroprotective peptide humanin (2009)
  • 著者名/発表者名: Lara Rossini, Hashimoto Y, Kurita M, Marco Gianfriddo, Carla Scali, Renza Roncarati, Davide Franceschini, Giuseppe Pollio, Lorenza Trabalzini, Matsuoka M
  • 学会等名: The annual meeting of Society For Neuroscience
  • 発表場所: Chicago
• [学会発表] Two faces of the amyotrophic lateral sclerosis-linked Pro56Ser-vesicle-associated membrane protein-associated protein B (VAPB) mutant : loss of function and gain of“loss of function" (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanekura K., et. al.
  • 学会等名: The annual meeting of Society For Neuroscience 2008
  • 発表場所: 米国 ワシントン
  • 年月日: 2008-11-15
• [学会発表] Deletions within major sperm domain of VAPB result in a P56S-VAPB-like phenotype. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H., et. al.
  • 学会等名: The annual meeting of Society For Neuroscience 2008
  • 発表場所: 米国 ワシントン
  • 年月日: 2008-11-15
• [学会発表] BTBD10 inhibits mutant SOD1-induced motoneuronal cell death by inhibition of PP2A-mediated dephosphorylation of Akt/PKB. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nawa M., et. al.
  • 学会等名: The annual meeting of Society For Neuroscience 2008
  • 発表場所: 米国 ワシントン
  • 年月日: 2008-11-15
• [学会発表] A neuroprotective factor, humanin, induces neurite outgrowth in pc12 cells through rac1 and cdc42 rho gtpases. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasabe J., et. al.
  • 学会等名: The annual meeting of Society For Neuroscience 2008
  • 発表場所: 米国 ワシントン
  • 年月日: 2008-11-15
• [産業財産権] カルモジュリン様皮膚たんぱく質を有効成分として含む医薬組成物 (2010)
  • 発明者名: 松岡正明
  • 権利者名: 東京医科大学/慶應義塾大学
  • 産業財産権番号: 2010-282509
  • 出願年月日: 2010-12-21