低分子量G蛋白質のクロストークを仲介するRap1活性化因子の機能解析

• 研究課題/領域番号: 20390080
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 片岡 徹 神戸大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40144472)
• 研究分担者: 佐藤 孝哉 神戸大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (20251655) ; 島 扶美 神戸大学, 大学院・医学研究科, 講師 (60335445) ; 枝松 裕紀 神戸大学, 大学院・医学研究科, 助教 (70335438)
• 連携研究者: 平島 正則 神戸大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (40383757)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 19,630千円 (直接経費: 15,100千円、間接経費: 4,530千円); 2010年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2009年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2008年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 低分子量G蛋白質 / Rap1 / グアニンヌクレオチド交換因子 / ノックアウトマウス / 血管形成 / 神経細胞移動 / 帯状異所性灰白質症 / 精子形成異常 / 雄性不妊 / 癩癇 / Rapl / 癲癇

研究概要

低分子量G蛋白質間のクロストークを仲介するRap1活性調節因子(グアニンヌクレオチド交換因子)であるRA-GEF-1とRA-GEF-2及びホスホリパーゼC・(PLC・)の全身的及び組織特異的遺伝子ノックアウトマウスの作製と表現型解析により、RA-GEF-1の神経細胞移動と胎生期血管(脈管)形成における重要な機能、RA-GEF-2の精子形成における重要な機能、ならびに、PLC・の炎症と発癌における重要な機能を解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Critical roles of interactions among switch I-preceding residues and between switch II and its neighboring ?-helix on conformational dynamics of the GTP-bound Ras family small GTPases. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, K., Shima, F., Muraoka, S., Araki, M., Hu, L., Ijiri, Y., Hirai, R., Liao, J., Yoshioka, T., Kumasaka, T., Yamamoto, M., Tamura, A., Kataoka, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 286 ページ: 15403-15412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase C?has a crucial role in ultraviolet B-induced neutrophil-associated skin inflammation by regulating the expression of CXCL1/KC. (2011)
  • 著者名/発表者名: Oka, M., Edamatsu, H., Kunisada, M., Hu, L., Takenaka, N., Sakaguchi, M., Kataoka, T., Nishigori, C.
  • 雑誌名: Lab.Invest. 91 ページ: 711-718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of phospholipase C?in keratinocytes upregulates cytokine expression and causes dermatitis with acanthosis and T-cell infiltration. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takenaka, N., Edamatsu, H., Suzuki, N., Saito, H., Inoue, Y., Oka, M., Hu, L., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 41 ページ: 202-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of phospholipase Cε in keratinocytes upregulates cytokine expression and causes dermatitis with acanthosis and T-cell infiltration (2011)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Takenaka, et al.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 41巻・1号 ページ: 202-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase Cε has a crucial role in ultraviolet B-induced neutrophil-associated skin inflammation by regulating the expression of CXCL1/KC (2011)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Oka, et al.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: (未定 印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical roles of interactions among switch I-preceding residues and between switch II and its neighboring α-helix on conformational dynamics of the GTP-bound Ras family small GTPases (2011)
  • 著者名/発表者名: Kousuke Matsumoto, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 286巻(印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of ultraviolet B-induced skin tumor development in phospholipase C?-knockout mice is associated with decreased cell death. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oka, M., Edamatsu, H., Kunisada, Hu, L., Takenaka, N., M., Dien, S., Kitazawa, R., Kataoka, T., Nishigori, C.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 31 ページ: 1897-1902
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for conformational dynamics of GTP-bound Ras protein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shima, F., Ijiri, Y., Muraoka, S., Liao, J., Ye, M., Araki, M., Matsumoto, K., Yamamoto, N., Sugimoto, T., Yoshikawa, Y., Kumasaka, T., Yamamoto, M., Tamura, A., Kataoka, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 285 ページ: 22696-22705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of the small GTPase Rac1 in insulin-stimulated translocation of glucose transporter 4 to the mouse skeletal muscle sarcolemma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueda, S., Kitazawa, S., Ishida, K., Nishikawa, Y., Matsui, M., Matsumoto, H., Aoki, T., Nozaki, S., Takeda, T., Tamori, Y., Aiba, A., Kahn, C.R., Kataoka, T., Satoh, T.
  • 雑誌名: FASEB J. 24 ページ: 2254-2261
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of phospholipase C?in induction of local skin inflammatory reactions in the elicitation stage of allergic contact hypersensitivity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hu, L., Edamatsu, H., Takenaka, N., Ikuta, S., Kataoka, T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 184 ページ: 993-1002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of the small GTPase Rac1 in insulin-stimulated translocation of glucose transporter 4 to the mouse skeletal muscle sarcolemma (2010)
  • 著者名/発表者名: Shuji Ueda, et al.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 24巻-7号 ページ: 2254-2261
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for conformational dynamics of GTP-bound Ras protein (2010)
  • 著者名/発表者名: Fumi Shima, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 285巻・29号 ページ: 22696-22705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of ultraviolet B-induced skin tumor development in phospholipase Cε-knockout mice is associated with decreased cell death (2010)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Oka, et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 31巻・10号 ページ: 1897-1902
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of phospholipase Cε in induction of local skin inflammatory reactions in the elicitation stage of allergic contact hypersensitivity (2010)
  • 著者名/発表者名: Lizhi Hu, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 184巻・2号 ページ: 993-1002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of the small GTPase Rac1 in insulin-stimulated translocation of glucose transporter 4 to the mouse skeletal muscle sarcolemma (2010)
  • 著者名/発表者名: Shuji Ueda, et al.
  • 雑誌名: The FASEB Journal (未定, 印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired vascular development in the yolk sac and allantois in mice lacking RA-GEF-1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanemura, H., Satoh, T., Bilasy, S.E., Ueda, S., Hirashima, M., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Comm. 387 ページ: 754-759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase C?promotes intestinal tumorigenesis of Apc^<Min/+> mice through augmentation of inflammation and angiogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Li, M., Edamatsu, H., Kitazawa, R., Kitazawa, R., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 30 ページ: 1424-1432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorsal telencephalon-specific RA-GEF-1 knockout mice develop heterotropic cortical mass and commissural fiber defect. (2009)
  • 著者名/発表者名: Bilasy, S. E., Satoh, T., Ueda, S., Wei, P., Kanemura, H., Aiba, A., Terashima, T., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 29 ページ: 1994-2008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorsal telencephalon-specific RA-GEF-1 knockout mice develop heterotropic cortical mass and commissural fiber defect (2009)
  • 著者名/発表者名: Shymaa E.Bilasy, et al.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 29巻・10号 ページ: 1994-2008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase Cε promotes intestinal tumorigenesis of APC^<Min/+> mice through augmentation of inflammation and angiogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Mingzhen Li, et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 30巻・8号 ページ: 1424-1432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical characterization of missense mutations in the Arf/Arl-family small GTPase Arl6 causing Bardet-Biedl syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Kobayashi, et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 381巻・3号 ページ: 439-442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of mitotic spindle formation by the RhoA guanine nucleotide exchange factor ARHGEF10 (2009)
  • 著者名/発表者名: Takuji Aoki, et al.
  • 雑誌名: BMC Cell Biology 10巻・56号
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired vascular development in the yolk sac and allantois in mice lacking RA-GEF-1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Hoshimi Kanemura, et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 387巻・4号 ページ: 754-759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical characterization of missense mutations in the Arf/Arl-family small GTPase Arl6 causing Bardet-Biedl syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Kobayashi, et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. (未定)(印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorsal telencephalon-specific RA-GEF-1 knockout mice develop heterotopic cortical mass and commissural fiber defect (2009)
  • 著者名/発表者名: Shymaa E. Bilasy, et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. (未定)(印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two conformational states of Ras GTPase exhibit differential GTP-binding kinetics. (2008)
  • 著者名/発表者名: Liao, J., Shima, F., Araki, M., Ye, M., Muraoka, S., Sugimoto, T., Kawamura, M., Yamamoto, N., Tamura, A., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Comm. 369 ページ: 327-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple roles of phosphoinositide- specific phospholipase C isozymes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suh, PG., Park, JI., Manzoli, L., Cocco, L., Peak, JC., Katan, M., Fukami, K., Kataoka, T., Yun, S., Ryu, SH.
  • 雑誌名: BMB Rep. 41 ページ: 415-434
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two conformational states of Ras GTPase exhibit differential GTP-binding kinetics (2008)
  • 著者名/発表者名: Jingling Liao, et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 369巻・2号 ページ: 327-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the small GTPase Eacl by a specific nucleotide exchange factor suffices to induce glucose uptake into skeletal muscle cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Shuji Ueda, et al.
  • 雑誌名: Biol. Cell 100巻・11号 ページ: 645-657
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple roles of phosphoinositide-specific phospholipase C isozymes (2008)
  • 著者名/発表者名: Pann-Ghill Suh, et al.
  • 雑誌名: BMB Reports 41巻・6号 ページ: 415-434
  • 査読あり
• [学会発表] 大脳皮質の交連線維形成におけるグアニンヌクレオチド交換因子RA-GEF-1の機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 寺島俊雄, ら
  • 学会等名: 第88回日本生理学会・第116回日本解剖学会合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-03-28
• [学会発表] The Rap1 guanine nucleotide exchange factor RA-GEF-1 is essential for the proper development of the mouse dorsal telencephalon. (2011)
  • 著者名/発表者名: Bilasy, S.E., ら
  • 学会等名: 31st Annual Meeting of the Australian Neuroscience Society
  • 発表場所: Auckland (New Zealand)
  • 年月日: 2011-02-03
• [学会発表] The Rap1 guanine nucleotide exchange factor RA-GEF-1 is essential for the proper development of the mouse dorsal telencephalon (2011)
  • 著者名/発表者名: Shymaa E.Bilasy, et al.
  • 学会等名: 31st Annual Meeting of the Australian Neuroscience Society
  • 発表場所: Auckland, New Zealand
  • 年月日: 2011-02-03
• [学会発表] The Rap1 guanine nucleotide exchange factor RA-GEF-1 is essential for the proper development of the mouse cerebral cortex. (2010)
  • 著者名/発表者名: Bilasy, S.E., ら
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・日本生化学会大会合同大会(BMB2010)
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] The Rap1 guanine nucleotide exchange factor RA-GEF-1 is essential for the proper development of the mouse cerebral cortex (2010)
  • 著者名/発表者名: Shymaa E.Bilasy, et al.
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会・第33回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] rasがん遺伝子産物を標的とした新規抗がん剤の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 片岡徹
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] rasがん遺伝子産物を標的とした新規抗がん剤の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 片岡徹
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] The Rap1 guanine nucleotide exchange factor RA-GEF-1 is essential for the proper development of the mouse cerebral cortex. (2010)
  • 著者名/発表者名: Bilasy, S.E., ら
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] The Rap1 guanine nucleotide exchange factor RA-GEF-1 is essential for the proper development of the mouse cerebral cortex (2010)
  • 著者名/発表者名: Shymaa E.Bilasy, et al.
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] Acanthosis accompanied by aberrant infiltration of IL-22-producing T cells in the transgenic mice overexpressing phospholipase C?in the epidermis. (2010)
  • 著者名/発表者名: 枝松裕紀, ら
  • 学会等名: 第14回国際免疫学会議(15th International Congress of Immunology)
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] ホスホリパーゼC?の炎症応答・発癌における重要な役割と創薬標的としての可能性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 枝松裕紀, ら
  • 学会等名: 第31回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2010-08-05
• [学会発表] Role of phospholipase C?in T cell-derived cytokine-induced activation of dermal fibroblasts and epidermal keratinocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: 胡立志, ら
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] Keratinocyte-specific overexpression of phospholipase C?induces psoriasis-like chronic dermatitis through activation of IL-23/TH17 axis. (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹中延之, ら
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] ホスホリパーゼC?は炎症と血管形成の増大を通してApcMinマウスの腸腫瘍形成を促進する (2009)
  • 著者名/発表者名: 枝松裕紀, ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] マウス胎生期の血管形成におけるRA-GEF-1の機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金村星余, ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 背側終脳特異的RA-GEF-1ノックアウトマウスは大脳皮質ヘテロトピアと交連線維系の欠損を示す (2009)
  • 著者名/発表者名: 寺島俊雄, ら
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2009-09-16
• [学会発表] Roles of Ras/Rap effectors in biomembrane functions and their therapeutic applications. (2008)
  • 著者名/発表者名: 片岡徹
  • 学会等名: International Symposium on Integrative Membrane Biology
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2008-12-18
• [学会発表] Roles of Ras/Rap effectors in biomembrane functions and their therapeutic applications (2008)
  • 著者名/発表者名: Tohru Kataoka
  • 学会等名: International Symposium on Integrative Membrane Biology
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2008-12-18
• [学会発表] 接触性皮膚炎発症におけるホスホリパーゼC?の重要な機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 胡立志, ら
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・日本生化学会大会合同大会(BMB2008)
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] 角化細胞特異的ホスホリパーゼC?過剰発現マウスは乾癬様慢性皮膚炎を発症する (2008)
  • 著者名/発表者名: 竹中延之, ら
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・日本生化学会大会合同大会(BMB2008)
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] The Rap1 guanine nucleotide exchange factor RA-GEF-1 is essential for mouse brain development. (2008)
  • 著者名/発表者名: Bilasy, S.E., ら
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・日本生化学会大会合同大会(BMB2008)
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] The Rap1 guanine nucleotide exchange factor RA-GEF-1 is essential for mouse brain development (2008)
  • 著者名/発表者名: Shymaa E. Bilasy, et al.
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会合同大会(BMB2008)
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] PLCεによる小腸腺腫における腫瘍細胞の増殖と生存の制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 李明珍, ら
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2008-10-29
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/molbiol/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/molbiol/index.html
• [産業財産権] Ras機能阻害剤のスクリーニング方法 (2011)
  • 発明者名: 片岡徹、島扶美、田村厚夫、荒木望嗣
  • 権利者名: 神戸大学
  • 産業財産権番号: 2011-023695
  • 出願年月日: 2011-02-07
• [産業財産権] 変異型Rasポリペプチドの結晶 (2010)
  • 発明者名: 片岡徹、島扶美、田村厚夫、熊坂崇
  • 権利者名: 神戸大学、高輝度光科学研究センター
  • 出願年月日: 2010-07-13
• [産業財産権] 変異型Rasポリペプチドの結晶 (2010)
  • 発明者名: 片岡徹、島扶美、田村厚夫、熊坂崇
  • 権利者名: 神戸大学、財団法人高輝度光科学研究センター
  • 出願年月日: 2010-07-13
  • 外国
• [産業財産権] 変異型Rasポリペプチドの結晶 (2009)
  • 発明者名: 片岡徹、島扶美、田村厚夫、熊坂崇
  • 権利者名: 神戸大学、高輝度光科学研究センター
  • 産業財産権番号: 2009-165717
  • 出願年月日: 2009-07-14