弾性線維形成の分子機構の研究

• 研究課題/領域番号: 20390086
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 中邨 智之 関西医科大学, 医学部, 教授 (20362527)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 19,630千円 (直接経費: 15,100千円、間接経費: 4,530千円); 2010年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2009年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2008年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: 細胞外マトリックス / 弾性線維 / ミクロフィブリル / 遺伝子改変マウス

研究概要

弾性線維は、伸び縮みする臓器・組織(動脈・肺・皮膚など)に多くあって、その弾性を担う細胞外線維である。老化による動脈中膜の硬化、肺気腫、皮膚のたるみなどは弾性線維の劣化・断裂によるものであり、弾性線維再生に向けて弾性線維形成機構の解明は重要な課題である。これまでに弾性線維形成に必須の分泌タンパク質Fibulin-5を発見し、その機能を報告してきた。本研究では、Fibulin-5近縁分子であるFibulin-4のコンディショナルノックアウトマウスを作成し、平滑筋特異的Fibulin-4欠損が動脈弾性板の形成不全と大動脈瘤を来すことを見出した。Fibulin-4 はリシルオキシダーゼおよびトロポエラスチンと結合してこれらを橋渡しする役割を果たしていることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of Protein Kinase C and RhoA in Protease-Activated Receptor 1-Mediated F-Actin Reorganization and Cell Growth in Rat Cardiomyocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Otani H, Yoshioka K, Nishikawa H, Inagaki C, Nakamura T
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 115 ページ: 135-43
  • NAID: 10029891886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stage-specific roles of fibulin-5 during oxidative stress-induced renal carcinogenesis in rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohara H, Akatsuka S, Nagai H, Liu Y, Jiang L, Okazaki Y, Yamashita Y, Nakamura T, Toyokuni S
  • 雑誌名: Free Radic Res 45 ページ: 211-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Protein Kinase C and RhoA in Protease-Activated Receptor 1-Mediated F-Actin Reorganization and Cell Growth in Rat Cardiomyocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Otani H., et al.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 115 ページ: 135-143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stage-specific roles of fibulin-5 during oxidative stress-induced renal carcinogenesis in rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohara H., et al.
  • 雑誌名: Free Radic Res 巻: 45 ページ: 211-220
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33 encoded by an intron of Srebp2 regulates HDL in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Ono K, Horiguchi M, Nishi H, Nakamura T, Nagao K, Kinoshita M, Kuwabara Y, Marusawa H, Iwanaga Y, Hasegawa K, Yokode M, Kimura T, Kita T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 107 ページ: 17321-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copper(II)-selective chelation improves function and antioxidant defences in cardiovascular tissues of rats as a model of diabetes : comparisons between triethylenetetramine and three less copper-selective transition-metal-targeted treatments. (2010)
  • 著者名/発表者名: Lu J, Gong D, Choong SY, Xu H, Chan YK, Chen X, Fitzpatrick S, Glyn-Jones S, Zhang S, Nakamura T, Ruggiero K, Obolonkin V, Poppitt SD, Phillips AR, Cooper GJ
  • 雑誌名: Diabetologia 53 ページ: 1217-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血管の老化と細胞外マトリックス (2010)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 雑誌名: 血管医学 11(2) ページ: 149-154
• [雑誌論文] MicroRNA-33 encoded by an intron of Srebp2 regulates HDL in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Horie T., et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 107 ページ: 17321-17326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copper(II)-selective chelation improves function and antioxidant defences in cardiovascular tissues of rats as a model of diabetes : comparisons between triethylenetetramine and three less copper-selective transition-metal-targeted treatments. (2010)
  • 著者名/発表者名: Lu J., et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 53 ページ: 1217-1226
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血管の老化と細胞外マトリックス (2010)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 雑誌名: 血管医学 巻: 11 ページ: 149-154
• [雑誌論文] Fibulin-4 conducts proper elastogenesis via interaction with cross-linking enzyme lysyl oxidase. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi M, Inoue T, Ohbayashi T, Hirai M, Noda K, Marmorstein LY, Yabe D, Takagi K, Akama TO, Kita T, Kimura T, Nakamura T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 19029-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elastic fiber assembly is disrupted by excessive accumulation of chondroitin sulfate in the human dermal fibrotic disease, keloid. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Naitoh M, Kubota H, Ishiko T, Yoshikawa K, Yamawaki S, Kurokawa M, Utani A, Nakamura T, Nagata K, Suzuki S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 390 ページ: 1221-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acetyl-Ile-Gly-Leu protects neurons from Aβ(1-42) induced toxicity in vitro and in V337M human tau-expressing mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Xiong ZM, Kitagawa K, Nishiuchi Y, Kimura T, Nakamura T, Inagaki C
  • 雑誌名: Life Sci 84(5-6) ページ: 132-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] 弾性線維形成におけるファイブリン(fibulin)ファミリータンパク質の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 雑誌名: 生化学 81(1) ページ: 38-42
  • NAID: 10024915721
• [雑誌論文] Fibulin-4 conducts proper elastogenesis via interaction with cross-linking enzyme lysyl oxidase (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi M., et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 19029-19034
  • 査読あり
• [雑誌論文] 弾性線維形成におけるファイブリン(fibulin)ファミリータンパク質の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 雑誌名: 生化学 81 ページ: 38-42
  • NAID: 10024915721
• [雑誌論文] Pluripotency of a single spermatogonial stem cell in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara M, Lee J, Inoue K, Ogonuki N, Miki H, Toyokuni S, Ikawa M, Nakamura T, Ogura A, Shinohara T
  • 雑誌名: Biology of Reproduction 78 ページ: 681-687
  • 査読あり
• [学会発表] The role of LTBP-2 in eye development (2010)
  • 著者名/発表者名: 井上唯史、大林徹也、堀口真仁、赤間智也、中邨智之
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会、第83回日本生化学会)
  • 発表場所: 神戸、神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] The role of LTBP-2 in eye development. (2010)
  • 著者名/発表者名: 井上唯史, 他
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会、第83回日本生化学会)
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] プロスタグランディンE受容体EP4シグナルによる弾性線維形成の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 塩田亜樹、横山詩子、加藤優子、麻生俊英、青木浩樹、中邨智之、南沢亨、石川義弘
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会、第83回日本生化学会)
  • 発表場所: 神戸、神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] 弾性線維形成におけるLTBP4の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 野田和男、高木恭子、井上唯史、赤間智也、鈴木茂彦、中邨智之
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会、第83回日本生化学会)
  • 発表場所: 神戸、神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] プロスタグランディンE受容体EP4シグナルによる弾性線維形成の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 塩田亜樹, 他
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会、第83回日本生化学会)
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] 弾性線維形成におけるLTBP4の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 野田和男, 他
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会、第83回日本生化学会)
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] The essential role for LTBP-4 in elastic fiber assembly. (2010)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: 第8回日本エラスチン研究会
  • 発表場所: 東京、アルカディア市ヶ谷
  • 年月日: 2010-12-04
• [学会発表] The essential role for LTBP-4 in elastic fiber assembly (2010)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: 第8回 日本エラスチン研究会
  • 発表場所: 東京 アルカディア市ヶ谷
  • 年月日: 2010-12-04
• [学会発表] The roles for LTBP2 and 4 in the extracellular matrix assembly. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T.
  • 学会等名: Les Treilles Meeting/Extracellular Matrix as a Structural Mediator of Morphological and Homeostatic Information
  • 発表場所: Tourtour, France (招待講演)
  • 年月日: 2010-10-06
• [学会発表] The role of LTBP2 in the development of ciliary zonule. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T.
  • 学会等名: The 6th European Elastin Meeting
  • 発表場所: Maratea, Italy (招待講演)
  • 年月日: 2010-06-30
• [学会発表] The role of fibulins in elastogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi M., Hirai M., Kita T., Kimura T., Nakamura T.
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 京都、京都国際会館
  • 年月日: 2010-03-05
• [学会発表] The role of elastic fibers in keeping the compliance of cardiovascular system : Can we regenerate them? (2010)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会学術集会トピック
  • 発表場所: 京都、京都国際会館
  • 年月日: 2010-03-05
• [学会発表] The role of fibulins in elastogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀口真仁, et al.
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2010-03-05
• [学会発表] The role of elastic fibers in keeping the compliance of cardiovascular system : Can we regenerate them? (2010)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2010-03-05
• [学会発表] 血管弾性を生み出す弾性板の形成機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: Vascular Protection Update-基礎から臨床への応用-
  • 発表場所: 東京、アルカディア市ヶ谷
  • 年月日: 2010-02-24
• [学会発表] The roles for LTBP2 and 4 in the extracellular matrix assembly. (2010)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: Les Treilles Meeting/Extracellular Matrix as a Structural Mediator of Morphological and Homeostatic Information
  • 発表場所: Tourtour, France
• [学会発表] The role of LTBP2 in the development of ciliary zonule. (2010)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: ELASTIN2010 (The 6th European Elastin Meeting)
  • 発表場所: Maratea, Italy
• [学会発表] LTBP-2 遺伝子欠損マウスは緑内障を発症する (2009)
  • 著者名/発表者名: 井上唯史、大林徹也、赤間智也、中邨智之
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸、神戸国際会議場
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 斑状角膜ジストロフィータイプIIに見られる変異型硫酸転移酵素のケラタン硫酸合成活性の測定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 赤間智也、北山和子、福田道子、中邨智之
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸、神戸国際会議場
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] LTBP-2遺伝子欠損マウスは緑内障を発症する (2009)
  • 著者名/発表者名: 井上唯史, 大林徹也, 赤間智也, 中邨智之
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸)
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] マウス大動脈の弾性線維形成におけるFibulinの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀口真仁、井上唯史、野田和男、中邨智之
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸、神戸国際会議場
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] マウス大動脈の弾性線維形成における Fibulin の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀口真仁, 井上唯史, 野田和男, 中邨智之
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸)
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] 血管の伸縮性を生み出すしくみ (2009)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: 脳血管シンポジウム
  • 発表場所: 東京、コクヨホール
  • 年月日: 2009-09-12
• [学会発表] What conditional knockout mice tell us : Fibulin-4 and LTBP2 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Elastin and Elastic Fiber
  • 発表場所: Biddeford, U.S.A.University of New England
  • 年月日: 2009-07-28
• [学会発表] The role of FIBULINs in elastogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀口真仁, et al.
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Elastin and Elastic Fiber
  • 発表場所: Biddeford, U.S.A.University of New England
  • 年月日: 2009-07-28
• [学会発表] 弾性線維形成におけるDANCE/fibulin-5の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 赤間智也、中邨智之
  • 学会等名: 光老化研究会
  • 発表場所: 大阪、梅田スカイビル
  • 年月日: 2009-07-25
• [学会発表] The role of fibulins in elastic fiber assembly of mouse aorta (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀口真仁, et al.
  • 学会等名: 8th Pan Pacific Connective Tissue Societies Symposium
  • 発表場所: 湘南国際村(横須賀)
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] What conditional knockout mice tell us : Fibulin-4 and LTBP2. (2009)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Elastin and Elastic Fiber
  • 発表場所: Biddeford, U.S.A.
• [学会発表] The role of FIBULINs in elastogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi M., Inoue T., Ohbayashi T., Hirai M., Noda K., Marmorstein L.Y., Akama T.O., Kita T., Kimura T., Nakamura T.
  • 学会等名: Poster at Gordon Research Conference on Elastin and Elastic Fiber
  • 発表場所: Biddeford, U.S.A.
• [学会発表] Essential role of b3GnT7 for efficient KS-GAG production in cultured cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akama T., Nakamura T.
  • 学会等名: 8th Pan Pacific Connective Tissue Societies Symposium
  • 発表場所: Yokosuka, Shonan Village Center, Japan
• [学会発表] The role of fibulins in elastic fiber assembly of mouse aorta. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi M., Inoue T., Noda K., Nakamura T.
  • 学会等名: 8th Pan Pacific Connective Tissue Societies Symposium
  • 発表場所: Yokosuka, Shonan Village Center, Japan
• [学会発表] エラスチン線維形成におけるDANCE/fibulin-5プロセツシングの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀口真仁, 井上唯史, 野田和男, 中邨智之
  • 学会等名: 日本エラスチン研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-12-13
• [学会発表] 弾性線維形成のオーガナイザーDANCE/Fibulin-5の作用機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: BMB2008(第31回分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] The role of DANCE/fibulin-5 and its cleavage in elastic fiber assembly. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T.
  • 学会等名: 21st FECTS (Federation of European Connective Tissue Societies) meeting
  • 発表場所: マルセイユ(フランス)
  • 年月日: 2008-07-10
• [図書] 「大動脈疾患をきたす遺伝子改変動物」series モデル動物利用マニュアル疾患モデルの作成と利用-循環器疾患 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 出版者: (株)エル・アイ・シー
• [図書] 「大動脈疾患をきたす遺伝子改変動物」seriesモデル動物利用マニュアル 疾患モデルの作成と利用-循環器疾患 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 総ページ数: 484
  • 出版者: (株)エル・アイ・シー
• [備考]
  • URL: http://www3.kmu.ac.jp/pharmac/
• [産業財産権] 弾性線維の再生方法およびスクリーニング方法 (2011)
  • 発明者名: 中邨智之、高木恭子、高山喜好
  • 権利者名: 関西医科大学、ロート製薬株式会社
  • 出願年月日: 2011-01-28
  • 外国
• [産業財産権] 弾性線維の再生方法およびスクリーニング方法 (2011)
  • 発明者名: 中邨智之、高木恭子、高山喜好
  • 権利者名: 関西医科大学、ロート製薬株式会社
  • 出願年月日: 2011-01-28
  • 外国
• [産業財産権] DANCEタンパク質含有組織再生用基材 (2010)
  • 発明者名: 坂元悠紀、松田晶二郎、鈴木茂彦、内藤素子、石河利広、中邨智之
  • 権利者名: グンゼ株式会社、京都大学、関西医科大学
  • 産業財産権番号: 2010-061551
  • 出願年月日: 2010-03-17
• [産業財産権] DANCEタンパク質含有徐放基材及び該徐放基材の製造方法 (2010)
  • 発明者名: 坂元悠紀、松田晶二郎、鈴木茂彦、内藤素子、石河利広、中邨智之
  • 権利者名: グンゼ株式会社、京都大学、関西医科大学
  • 産業財産権番号: 2010-061517
  • 出願年月日: 2010-03-17
• [産業財産権] DANCEタンパク質溶液 (2010)
  • 発明者名: 鈴木茂彦、内藤素子、中邨智之、坂元悠紀、松田晶二郎
  • 権利者名: グンゼ株式会社、京都大学、関西医科大学
  • 産業財産権番号: 2010-061468
  • 出願年月日: 2010-03-17
• [産業財産権] 切断型DANCE、DANCE複合体、及びこれらを用いる方法 (2010)
  • 発明者名: 中邨智之、平井希俊
  • 権利者名: 京都大学
  • 出願年月日: 2010-02-12
• [産業財産権] DANCEタンパク質含有組織再生用基材 (2010)
  • 発明者名: 坂元悠紀, 他
  • 権利者名: グンゼ(株), 京都大学, 関西医科大学
  • 産業財産権番号: 2010-061517
  • 出願年月日: 2010-03-17
• [産業財産権] DANCEタンパク質含有徐放基材及び該徐放基材の製造方法 (2010)
  • 発明者名: 坂元悠紀, 他
  • 権利者名: グンゼ(株)、京都大学、関西医科大学
  • 産業財産権番号: 2010-061517
  • 出願年月日: 2010-03-17
• [産業財産権] DANCEタンパク質溶液 (2010)
  • 発明者名: 鈴木茂彦, 他
  • 権利者名: グンゼ(株)、京都大学、関西医科大学
  • 産業財産権番号: 2010-061468
  • 出願年月日: 2010-03-17
• [産業財産権] 弾性線維再生剤、弾性線維の再生方法およびスクリーニング方法 (2009)
  • 発明者名: 中邨智之、高木恭子、高山喜好
  • 権利者名: 関西医科大学、ロート製薬株式会社
  • 産業財産権番号: 2009-173172
  • 出願年月日: 2009-07-24
• [産業財産権] 弾性線維再生剤、弾性線維の再生方法およびスクリーニング方法 (2009)
  • 発明者名: 中邨智之, 他
  • 権利者名: 関西医科大学、ロート製薬(株)
  • 産業財産権番号: 2009-173172
  • 出願年月日: 2009-07-24