ヘリコバクターピロリ病原因子CagA生物活性に依存した胃組織傷害発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20390089
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 東 秀明 北海道大学, 人獣共通感染症リサーチセンター, 教授 (20311227)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 19,630千円 (直接経費: 15,100千円、間接経費: 4,530千円); 2010年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2009年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2008年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 胃がん / チロシンフォスファターゼ / 分子立体構造 / ピロリ菌 / チロシンリン酸化 / 胃癌 / チロシンフォスファ夕ーゼ

研究概要

ピロリ菌CagAタンパク質は宿主細胞内に注入され、C末端領域に存在するEPIYA領域を介して増殖シグナル伝達分子SHP-2及び細胞極性制御分子PAR1と相互作用し、その活性を脱制御する。CagAの分子構造解析を進めたところ、CagAはEPIYA繰り返し領域近傍で分子構造が二分され、in vitroの分子再構成実験により二分された個々のドメインが強力に分子内相互作用していることが明らかとなった。さらに、CagA分子内相互作用はN末側領域における2つの領域が近接した立体構造をとり、この部位に対してC 末側領域が相互作用することで形成され、その結果、細胞内標的分子の脱制御を介したCagA生物活性の発現調節に影響を及ぼしていることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Helicobacter pylori exploits host membrane phosphatidylserine for delivery, localization, and pathophysiological action of the CagA oncoprotein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Murata-Kamiya N., Kikuchi K., Hayashi T., Higashi H., Hatakeyama M.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 7 ページ: 399-411
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori exploits host membrane phosphatidylserine for delivery, localization, and pathophysiological action of the CagA oncoprotein (2010)
  • 著者名/発表者名: Murata-Kamiya N.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 7 ページ: 399-401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA activates NF-kappaB by targeting TAK1 for TRAF6-mediated Lys 63 ubiquitination. (2009)
  • 著者名/発表者名: Lamb A., Yang X. D., Tsang Y. H., Li J. D., Higashi H., Hatakeyama M., Peek R. M., Blanke S. R., Chen L. F.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 10 ページ: 1242-1249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA activates NF-KappaB by targeting TAK1 for TRAF6-mediated Lys 63 ubiquitination. (2009)
  • 著者名/発表者名: Lamb A.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 10 ページ: 1242-1249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural and functional diversity in the PAR1b/MARK2-binding region of Helicobacter pylori CagA. (2008)
  • 著者名/発表者名: Lu H., Saito Y., Umeda M., Murata-Kamiya N., Zhang H., Higashi H., Hatakeyama M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99 ページ: 2004-2011
  • NAID: 10024012093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of a distinct class of gain-of-function SHP-2 mutants with oncogenic RAS-like transforming activity from solid tumors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto D., Miyamoto M., Takahashi A., Yomogita Y., Higashi H., Kondo S., Hatakeyama M.
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 3508-3515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transgenic expression of Helicobacter pylori CagA induces gastrointestinal and hematopoietic neoplasms in mouse. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi N., Yuasa H., Tanaka S., Sawa H., Miura M., Matsui A., Higashi H., Musashi M., Iwabuchi K., Suzuki M., Yamada G., Azuma T., Hatakeyama M.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105 ページ: 1003-1008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deregulation of beta-catenin signal by Helicobacter pylori CagA requires the CagA-multimerization sequence. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Y., Murata-Kamiya N., Kikuchi K., Higashi H., Azuma T., Kondo S., Hatakeyama M.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 122 ページ: 823-831
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural and functional diversity in the PAR1b / MARK2-binding region of Helicobacter pylori CagA (2008)
  • 著者名/発表者名: Lu, H.
  • 雑誌名: Cancer Science 99 ページ: 2004-2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transgenic expression of Helicobacter pylori CagA induces gastrointestinal and hematopoietic neoplasms in mouse. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, N.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105 ページ: 1003-1008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deregulation of β-catenin signal by Helicobacter pylori CagA requires the CagA-multimerization sequence (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurashima, Y.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 122 ページ: 823-831
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of a distinct class of gain-of-function SHP-2 muntants with oncogenic RAS-like transforming activity from solid tumors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, D.
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 3516-3526
  • 査読あり
• [雑誌論文] H. pylori CagAは胃上皮細胞の機能にどのように影響するか?〜細菌性癌タンパク質CagAの生物活性〜 (2008)
  • 著者名/発表者名: 東秀明
  • 雑誌名: 分子消化器病 5 ページ: 25-31
• [雑誌論文] 細菌性癌タンパク質としてのヘリコバクター・ピロリ菌CagA (2008)
  • 著者名/発表者名: 東秀明
  • 雑誌名: 細胞 40 ページ: 262-265
• [学会発表] Helicobacter pylori病原因子CagAの分子機能と胃粘膜傷害 (2010)
  • 著者名/発表者名: 東秀明
  • 学会等名: 大阪大学微生物病研究所セミナー
  • 発表場所: 吹田市 大阪大学
  • 年月日: 2010-03-31
• [学会発表] ピロリ菌CagAと胃発がん (2010)
  • 著者名/発表者名: 東秀明
  • 学会等名: 遺伝子病制御研究所 研究集会
  • 発表場所: 札幌市 北海道大学
• [学会発表] Structural Basis for Oncogenesis by Helicobacter pylori CagA (2009)
  • 著者名/発表者名: Higashi, H.
  • 学会等名: International Symposium New Frontiers in Cancer Research
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 2009-03-18
• [学会発表] 北海道大学グローバルCOEプログラムKick offシンポジウム (2009)
  • 著者名/発表者名: 東秀明
  • 学会等名: 病原体および宿主因子の分子構造解析と治療薬の開発
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2009-02-23
• [学会発表] ヘリコバクターピロリ病原因子CagA の分子構造と生物活性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 東秀明
  • 学会等名: 第11回進化学会大会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Structural Basis for Oncogenesis by Helicobacter pylori CagA (2009)
  • 著者名/発表者名: 東秀明
  • 学会等名: International Symposium New Frontiers in Cancer Research
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Helicobacter pylori CagA protein and gastric cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: 東秀明
  • 学会等名: 第82回細菌学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] ヘリコバクターピロリ病原因子CagAの分子構造と生物活性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 東秀明
  • 学会等名: 第11回進化学会大会(微生物の進化と病原性の分子基盤シンポジウム)
  • 発表場所: 札幌市 北海道大学
• [学会発表] Helicobacter pylori CagA protein and gastric cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: 東秀明
  • 学会等名: 第82回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] Helicobacter pylori CagA protein and gastric carcinogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: 東秀明
  • 学会等名: 第67回日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Structural analysis of the Helicobacter pylori CagA protein (2008)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Higashi, Takeru Hayashi, Masafumi Horio, Hiroyuki Kumeta, Shigeo Hara, Fuyuhiko Inagaki, Masanori Hatakeyama
  • 学会等名: 第8回あわじしま感染症・免疫国際フォーラム
  • 発表場所: 淡路島
• [学会発表] ヘリコバクターピロリと癌 (2008)
  • 著者名/発表者名: 東秀明、畠山昌則
  • 学会等名: 第48回日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Helicobacter pylori CagA protein and gastric carcinogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Higashi, H.
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] Structural analysis of the Helicobacter pylori CagA protein (2008)
  • 著者名/発表者名: Higashi, H.
  • 学会等名: 第8回あわじしま感染症・免疫フォーラム
  • 発表場所: 淡路島・兵庫県立淡路夢舞台国際会議場
• [学会発表] ヘリコバクターピロリと癌 (2008)
  • 著者名/発表者名: 東秀明
  • 学会等名: 第48回日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 北海道大学