レドックス代謝制御における核-細胞質クロストークとアポトーシス誘導機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20390091
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 吉田 清嗣 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (70345312)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 19,760千円 (直接経費: 15,200千円、間接経費: 4,560千円); 2010年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2009年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2008年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
• キーワード: アポトーシス / 酸化ストレス / レドックス制御 / がん治療 / ストレス / リン酸化 / キナーゼ / がん細胞 / DNA損傷 / プロテオミクス

研究概要

細胞は、酸化ストレスによって惹起されるレドックス代謝制御により、様々な応答を引き起こす。そのひとつとして細胞死(アポトーシス)誘導があり、これまでの研究から、アポトーシスを制御するいくつかのキナーゼ群は細胞質から細胞核に移行すること、そして核に存在する細胞死関連因子をリン酸化することでアポトーシスを誘導することを見出した。さらにこの核移行を阻害するとアポトーシスが抑えられることから、これらキナーゼ群の核移行がアポトーシス誘導の本質であるという今までにない全く新しいモデルを提唱している。本研究では、この核移行が酸化ストレスで惹起されるアポトーシスの本質であるメカニズムの詳細を明らかにすることを通してレドックス代謝制御機構を理解し、その破綻ががんを始めとする酸化ストレス関連疾患とどのように関わっているかに迫り、さらにその知見を機軸とした診断と治療への応用の可能性を追求した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of dihydropyrimidinase-related protein 4 as a novel target of the p53 tumor suppressor in the apoptotic response to DNA damage. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura J, Kudoh T, Miki Y, Yoshida K.
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 128 ページ: 1524-1531
• [雑誌論文] Identification of dihydropyrimidinase-related protein 4 as a novel target of the p53 tumor suppressor in the apoptotic response to DNA damage. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura J, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 128 ページ: 1524-1531
  • 査読あり
• [雑誌論文] D4S234E, a novel p53-responsive gene, induces apoptosis in response to DNA damage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kudoh T, Kimura J, Lu Z-G, Miki Y, Yoshida K.
  • 雑誌名: Exp.Cell Res. 316 ページ: 2849-2858
• [雑誌論文] The c-Abl tyrosine kinase stabilizes Pitx1 in the apoptotic response to DNA damage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Miki Y, Yoshida K.
  • 雑誌名: Apoptosis 15 ページ: 927-935
• [雑誌論文] The cell death machinery governed by the p53 tumor suppressor in response to DNA damage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Miki Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 101 ページ: 831-835
  • NAID: 10026590305
• [雑誌論文] ATM augments nuclear stabilization of DYRK2 by inhibiting MDM2 in the apoptotic response to DNA damage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Taira N, Yamamoto H, Yamaguchi T, Miki Y, Yoshida K.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 285 ページ: 4909-4919
• [雑誌論文] Pim1 controls NF-_κB signalling by stabilizing RelA/p65. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nihira K, Ando Y, Yamaguchi T, Kagami Y, Miki Y, Yoshida K.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 17 ページ: 689-698
• [雑誌論文] D4S234E, a novel p53-responsive gene, induces apoptosis in response to DNA damage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kudoh T, et al.
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 316 ページ: 2849-2858
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cell death machinery governed by the p53 tumor suppressor in response to DNA damage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 101 ページ: 831-835
  • NAID: 10026590305
  • 査読あり
• [雑誌論文] The c-Abl tyrosine kinase stabilizes Pitxl in the apoptotic response to DNA damage (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, et al.
  • 雑誌名: Apoptosis 巻: 15 ページ: 927-935
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATM augments nuclear stabilization of DYRK2 by inhibiting MDM2 in the apoptotic response to DNA damage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Taira N, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 285 ページ: 4909-4919
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pim1 controls NF-κB signalling by stabilizing RelA/p65. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nihira K, et al.
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 17 ページ: 689-698
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA damage signalling recruits RREB-1 to the p53 tumor suppressor promoter. (2009)
  • 著者名/発表者名: Liu H, Hew HC, Lu Z-G, Yamaguchi T, Miki Y, Yoshida K.
  • 雑誌名: Biochem.J. 422 ページ: 543-551
• [雑誌論文] Protein kinase Cδ activates RelA/p65 and nuclear factor-κB signaling in response to tumor necrosis factor-α. (2009)
  • 著者名/発表者名: Lu Z-G, Liu H, Yamaguchi T, Miki Y, Yoshida K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 69 ページ: 5927-5935
• [雑誌論文] Protein kinase Cδ activates RelA/p65 and nuclear factor-κB signaling in response to tumor necrosis factor-α. (2009)
  • 著者名/発表者名: Lu Z-G, et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 69 ページ: 5927-5935
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA damage signalling recruits RREB-1 to the p53 tumor suppressor promoter. (2009)
  • 著者名/発表者名: Liu H, et al.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 422 ページ: 543-551
  • 査読あり
• [雑誌論文] TTK/Mps1 controls nuclear targeting of c-Abl by 14-3-3-coupled phosphorylation in response to oxidative stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nihira K, Taira N, Miki Y, Yoshida K.
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 7285-7295
• [雑誌論文] A functional genome-wide RNAi screen identifies TAF1 as a regulator for apoptosis in response to genotoxic stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura J, Nguyen ST, Liu H, Taira N, Miki Y, Yoshida K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 36 ページ: 5250-5259
• [雑誌論文] Nuclear trafficking of pro-apoptotic kinases in response to DNA damage. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K.
  • 雑誌名: Trends.Mol.Med. 14 ページ: 305-313
• [雑誌論文] Role for DYRK family kinases on regulation of apoptosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K.
  • 雑誌名: Biochem.Pharmacol. 14 ページ: 305-313
• [雑誌論文] A novel BRCA2-interacting protein BJ-HCC-20A is involved in promotion of cell growth and in DNA repair in response to DNA damage. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomiyoshi G, Takenaka K, Yoshida K, Miki Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99 ページ: 747-754
• [雑誌論文] BRCA1-mediated ubiquitination inhibits topoisomerase IIα activity in response to oxidative stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shinagawa H, Miki Y, Yoshida K.
  • 雑誌名: Antioxid.Redox.Signal. 10 ページ: 939-950
• [雑誌論文] BRCA1-mediated ubiquitination inhibits topoisomerase IIαactivity in response to oxidative stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shinagawa H, et al.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox. Signal. 10 ページ: 939-950
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional genome-wide RNAi screen identifies TAF1 as a regulator for apoptosis in response to genotoxic stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura J, et al.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 36 ページ: 5250-5259
  • 査読あり
• [雑誌論文] TTK/Mps1 controls nuclear targeting of c-Ab1 by 14-3-3-coupled phosphorylation in response to oxidative stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nihira K, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 7285-7295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Evi-1 as a novel effector of PKCδ in the apoptotic response to DNA damage.
  • 著者名/発表者名: Hew HC, Liu H, Lu-Z-G, Kimura J, Miki Y, Yoshida K.
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta in press.
• [雑誌論文] PKCδ regulates Mdm2 independently of p53 in the apoptotic response to DNA damage.
  • 著者名/発表者名: Hew HC, Liu H, Miki Y, Yoshida K.
  • 雑誌名: Mol.Carcinog. in press
• [学会発表] リン酸化依存性アポトーシス誘導における転写指向性と分子機構BMB2010(ワークショップ;「p53ワールド」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉田清嗣
  • 学会等名: その多彩な生理作用～複雑なシグナルネットワークから疾患病態生理まで～p53
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] DNA傷害性アポトーシス誘導におけるp53のリン酸化とその意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉田清嗣
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会(ワークショップ;p53研究のニューパラダイム)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] Role for DYRK2 on induction of apoptosis in response to DNA damage (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉田清嗣
  • 学会等名: The Joint Symposium of the 4th International Symposium of Institutes Network and Osaka University Global COE (Frontier Biomedical Science Underlying Organelle Network Biology) Symposium
  • 発表場所: Osaka
• [学会発表] A genome-wide RNAi screen identifies TAF1 as an apoptosis modulator that implies a potential therapeutic target. Annals Oncol.20 (Suppl.3) : iii36, 2009. (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉田清嗣
  • 学会等名: 7th International Symposium on Targeted Anticancer Therapies 2009
  • 発表場所: Amsterdam, Netherlands
• [学会発表] PKCdelta activates RelA/p65 and NF-kappaB signalling to prevent TNFalpha-induced apoptosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Lu Z-G, Liu H, Yamaguchi T, Miki Y, Yoshida K
  • 学会等名: 17th ECDO Euroconference on Apoptosis
  • 発表場所: Paris, France
• [学会発表] DNA傷害におけるシグナル伝達機構とアポトーシス誘導 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉田清嗣
  • 学会等名: 第12回Molecular Cardiovascular Conference
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2008-09-07
• [学会発表] DYRK2 induces apoptosis via p53 phosphorylation at Ser46 in response to DNA damage. (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉田清嗣
  • 学会等名: Apoptosis World 2008
  • 発表場所: Luxembourg, Luxembourg
• [学会発表] A functional genome-wide RNAi screen identifies TAF1 as a regulator for apoptosis in response to genotoxic stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura J, Nguyen ST, Liu H, Taira N, Miki Y, Yoshida K
  • 学会等名: Second JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: Hyogo, Japan
• [学会発表] A novel BRCA2-interacting protein BJ-HCC-20A inhibits the induction of apoptosis in response to DNA damage. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomiyoshi G, Nakanishi A, Takenaka K, Yoshida K, Miki Y.
  • 学会等名: Second JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: Hyogo, Japan
• [学会発表] アポトーシス誘導関連遺伝子の網羅的探索によるTAF1の同定と機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 木村純子ほか
  • 学会等名: BMB2008
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Protein kinase C delta activates RelA/p65 and NF-kappaB signalling in response to TNFalpha (2008)
  • 著者名/発表者名: 呂正光ほか
  • 学会等名: BMB2008
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Pim-1はRelA/p65のリン酸化を介してNF-κBの活性化を制御する (2008)
  • 著者名/発表者名: 仁平啓史ほか
  • 学会等名: BMB2008
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ATMはDYRK2のリン酸化はキナーゼ活性を制御するとともに、MDM2を介したプロテアソーム系による分解からの回避を引き起こす (2008)
  • 著者名/発表者名: 平直江ほか
  • 学会等名: BMB2008
  • 発表場所: 神戸
• [図書] Tumor Suppressors.(Molecular function of the p53 tumor suppressor in the apoptotic response to DNA damage.)(Nguyen SD (ed)) (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K.
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.
• [図書] Protein Kinase C in Cancer Signaling and Therapy.(PKC, p53, and DNA damage.)(Mrcelo KG (ed)) (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K.
  • 出版者: Springer Science & Business Media.
• [図書] Molecular Mechanisms of Cockayne Syndrome.(Cell signalling, cell cycle defect and apoptosis in Cockayne syndrome.)(Ahmad SI (ed)) (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K.
  • 出版者: Landes Biosciences Publication.
• [図書] Progress in DNA Damage Research.(Functional roles for pro-apoptotic kinases on nuclear targeting and induction of apoptosis in response to DNA damage.)(Miura S and Nakano S (eds)) (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K.
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/mgen/index_j.html